Akciğer kanserlerinin iki ana türü vardır, küçük hücreli ve küçük hücreli dışı. Küçük hücreli dışı akciğer kanseri, tüm akciğer kanserlerinin %85 kadarını oluşturur ve bu tanıyı alan hastaların yaklaşık olarak %30'u cerrahi olarak çıkarılabilir evrede, yani erken evre hastalığa sahiptir. Bu hastaların büyük kısmı, cerrahi müdahale ile potansiyel olarak iyileşebilir. Ancak, cerrahi müdahale sonrası ek tedavi olmaksızın, hastaların yarısından fazlasında kanserin tekrar etme riski bulunmaktadır.

İmmünoterapilere kadar, erken evre akciğer kanserinin tekrarlama riskini anlamlı şekilde azaltıcı kemoterapiler dışında bir tedavi seçeneğimiz yoktu ve kemoterapi ile alınan sonuçlar çok tatmin edici değildi. Günümüzde ise hem ameliyat sonrası hem de ameliyat öncesi immünoterapi uygulamanın, erken evre akciğer kanserinde hastalık sonuçlarını iyileştirdiğini artık biliyoruz. Bu amaçlarla immünoterapi kullanımı FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) onayına sahiptir. Bununla birlikte küçük hücre dışı akciğer kanserinde neoadjuvan (ameliyat öncesi küçültücü) veya adjuvan (ameliyat sonrası koruyucu) amaçla immünoterapi kullanımı henüz ülkemizde ruhsat almamıştır.

Özetle 2021 ve 2022 içinde erken evre, yani ameliyat edilebilir küçük hücreli dışı akciğer kanseri tedavisi, immünoterapinin başarısı ile baştan aşağı değişti. Bu durumdaki hastaların ameliyat öncesi tedavisine immünoterapi eklenmesi için artık çok güçlü bilimsel kanıtlara sahibiz:

  1. CHECKMATE-816 çalışması ile Mart 2022’de gelen FDA onayı
  2. Haziran 2022’de ASCO Kongresi’nde sunulan NADIM II çalışması

Bununla birlikte bu iki güncel çalışmada da platin-bazlı kemoterapiye sadece tek immünoterapi (nivolumab) eklenmişti. Yazımızın konusu olan ve 16 Mart 2023’te Nature Medicine’de yayımlanan faz-II NEOSTAR çalışması, kemoterapinin yanına ikili immünoterapi eklenmesini test ediyor.

Ameliyat Öncesi İkili İmmünoterapi

NEOSTAR çalışması erken evre, cerrahi olarak çıkarılabilir küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) olan hastalara neoadjuvan tedavi olarak nivolumab ve platin bazlı kemoterapiye ek olarak ipilimumab verilmesinin, hastaların yarısında majör / önemli patolojik bir cevaba yol açtığı bulundu. Çalışmada, neoadjuvan immünoterapi tabanlı tedavinin, ameliyatta hayatta kalan tümörün azaltılmasına ve KHDAK'de sonuçların iyileştirilmesine yönelik bir yaklaşım olarak desteklendiği sonucuna varıldı.

Major patolojik yanıt nedir? Bir tümörün major patolojik yanıtı, neoadjuvan tedavi öncesi mevcut tümörün boyutuna göre önemli bir küçülme ve/veya tümör hücrelerinin neoadjuvan tedavi sonrasında öldürülmesi ile karakterize edilir. Bu, neoadjuvan tedavinin başarısını ölçmek için kullanılan bir ölçüttür. Major patolojik yanıt ameliyat edilmiş tümör örneklerinin mikroskopik analiziyle belirlenir. Tipik olarak, major patolojik yanıt, tümörün yaklaşık % 10 veya daha azının tedavi sonrasında hala mevcut olduğu duruma denir.

Çalışmada;

  • 22 hasta neoadjuvan nivolumab ve kemoterapi (ikili kombinasyon) ile
  • 22 hasta neoadjuvan ipilimumab, nivolumab ve kemoterapi (üçlü kombinasyon) ile tedavi edildi.

NEOSTAR çalışmasına dahil edilen hastaların tümü, cerrahi olarak çıkarılabilir küçük hücreli dışı akciğer kanserine (KHDAK) sahipti. Çalışmada hastaların tamamının evre 1B-IIIA arasında olduğu ve tümörlerinin cerrahi olarak çıkarılabilir olduğu belirtilmiştir.

Sonuçlar

Üçlü kombinasyonun major patolojik yanıt oranı %50 iken, ikili kombinasyon tedavisi sonrasında %32,1 hasta önemli patolojik yanıt elde etti.

Her iki tedavi kolu da neoadjuvan kemoterapi tek başına elde edilen %15'lik tarihsel major patolojik yanıt oranlarının üzerine çıktı.

erken evre cerrahi olarak cikarilabilir khdak olan hastalara neoadjuvan tedavilerin karsilastirmasi

Bağırsak Mikrobiyomu ve İmmün Hücre İnfiltrasyonu Sonuçları

NEOSTAR çalışması şimdiye kadar pek test edilmemiş bazı dikkat çekici sonuçlar da sundu. Çalışmanın sonuçlarına göre, immün hücre infiltrasyonu ve bağırsak mikrobiyom bileşimi de analiz edildi.

İmmün hücre infiltrasyonu, bir dokuda, özellikle kanser dokusunda, bağışıklık sistemi hücrelerinin miktarını ve dağılımını ifade eder. Bu, kanser hücreleriyle savaşmak için vücudun bağışıklık tepkisinde yer alan hücrelerin sayısını ve yerleşim yerlerini gösterir. Bağırsak mikrobiyom bileşimi, bağırsaklardaki mikroorganizmaların türlerinin ve miktarlarının bir ölçüsüdür. Bağırsak mikrobiyomu, sindirim, metabolizma, bağışıklık fonksiyonları ve daha birçok biyolojik işlev için önemlidir ve artan kanıtlar, bağırsak mikrobiyomunun kanser gelişimi ve immün sistem sağlığı üzerinde önemli bir etkisi olduğunu göstermektedir.

Bu çalışmada, neoadjuvan üçlü kombinasyon tedavisinde yer alan hastalarda, nivolumab artı kemoterapi grubuna kıyasla daha yüksek bir majör patolojik yanıt oranı gözlendi. Bu grupta, etkili bellek CD8+ T hücreleri, B hücreleri ve miyeloid hücreler ve üçüncül lenfoid yapı belirleyicileri gibi belirli immün hücre tipleri ve fenotipleri daha yüksek seviyelerde tespit edildi. Ayrıca, hastalardaki majör patolojik yanıtla ilişkili olarak, Akkermansia gibi yararlı mikroorganizmaların yoğunluğunda artış ve pro-inflamatuar ve patojenik mikroorganizmaların azalışı gibi bağırsak mikrobiyom bileşimi de analiz edildi. Bu sonuçlar, neoadjuvan üçlü tedavinin patolojik yanıtları artırabileceğini ve ameliyat edilebilir KHDAK hastalarında daha fazla araştırmaya değer olduğunu düşündürmektedir.

Çalışmanın sonuçları, ameliyattan önce CTLA-4 blokajının nivolumab ve kemoterapiye eklenmesinin sonuçları iyileştirdiği ve bu kombinasyonun daha fazla araştırmayı hak ettiği sonucunu destekliyor.