FDA-Zulassung für neoadjuvantes und adjuvantes Nivolumab bei operablem Lungenkrebs

Am 3. Oktober 2024 ließ die US-amerikanische Behörde für Lebens- und Arzneimittel (FDA) für erwachsene Patienten mit operativ entfernbarem nichtkleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC; Tumor ≥ 4 cm und/oder positive Lymphknoten) in der neoadjuvanten Behandlung zusammen mit einer platinbasierten Zweifachchemotherapie Opdivo mit dem Wirkstoff Nivolumab (Bristol Myers Squibb Company) als Immuntherapie zu. Die Zulassung umfasst auch Nivolumab als alleinige adjuvante Behandlung nach der Operation. Sie gilt für Patienten ohne bekannte Mutation des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) und ohne Umlagerung der anaplastischen Lymphomkinase (ALK).

Wie Immuntherapien die Perspektiven bei Lungenkrebs verändern

Lungenkrebs bleibt mit weltweit jährlich 2,5 Millionen Neudiagnosen sowohl die häufigste Krebsart als auch die häufigste krebsbedingte Todesursache. Den größten Anteil macht das nichtkleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) aus. Bei resektablem, also operativ vollständig entfernbarem Lungenkrebs spielen sowohl neoadjuvante (präoperative) als auch adjuvante (postoperative) Behandlungen eine entscheidende Rolle bei der Verringerung des Rückfallrisikos. Die FDA-Zulassung von Nivolumab ist deshalb insbesondere für Patienten, bei denen eine Operation möglich ist, ein wichtiger Schritt.

FDA-Zulassung auf Grundlage der CHECKMATE-77T-Studie

Die FDA-Zulassung beruht auf einer großen klinischen Untersuchung zur Wirksamkeit und Sicherheit von Nivolumab. Die placebokontrollierte, doppelblinde CHECKMATE-77T-Studie umfasste 461 Patienten mit zuvor unbehandeltem, resektablem NSCLC. Sie wurden zufällig zwei Gruppen zugeteilt und erhielten Nivolumab oder Placebo zusammen mit platinbasierter Chemotherapie. Neoadjuvant wurden bis zu vier Zyklen im Abstand von jeweils drei Wochen verabreicht. Nach der Operation folgte eine adjuvante Behandlung mit Nivolumab oder Placebo als Einzelwirkstoff.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt: Ereignisfreies Überleben (EFS)

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das ereignisfreie Überleben (EFS, event-free survival), das durch eine verblindete unabhängige zentrale Bewertung bestimmt wurde.

Die Ergebnisse sind bemerkenswert:

• Das mediane EFS war in der Nivolumab-Gruppe noch nicht erreicht (95% KI: 28,9, NE). In der Placebogruppe betrug es 18,4 Monate (95% KI: 13,6, 28,1).
• Dieser Unterschied zeigt, dass die Kombination von Nivolumab und platinbasierter Chemotherapie das Wiederauftreten und Fortschreiten von Tumoren um 42% verzögert (HR 0,58 [95% KI: 0,43, 0,78]; p-Wert 0,00025).
• Nach einer medianen Nachbeobachtung von 25,4 Monaten betrug die krankheitsfreie Überlebensrate unter Nivolumab 70,2%, bei alleiniger Chemotherapie dagegen 50%.

Gesamtüberleben (OS)

In der vorab festgelegten Zwischenanalyse wurde das Gesamtüberleben (OS, overall survival) noch nicht auf statistische Signifikanz geprüft. Die deskriptive Analyse zeigte jedoch keinen nachteiligen Effekt für Nivolumab. Dies lässt erwarten, dass langfristige Überlebensdaten später noch aufschlussreicher sein könnten.

Sicherheit und Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen von Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie entsprachen den Beobachtungen früherer Studien. Während der neoadjuvanten Behandlung waren 5,3% der mit Nivolumab behandelten Patienten wegen Nebenwirkungen nicht für eine Operation geeignet; in der Placebogruppe waren es 3,5%. Auch bei Operationsverzögerungen wurden ähnliche Raten berichtet: 4,5% in der Nivolumab-Gruppe und 3,9% in der Placebogruppe. Dies verdeutlicht mögliche Komplikationen, die im Behandlungsverlauf sorgfältig berücksichtigt werden müssen.

Dosierung

Die FDA empfiehlt Nivolumab neoadjuvant in einer Dosis von 360 mg alle drei Wochen und adjuvant in einer Dosis von 480 mg alle vier Wochen. Wenn es am selben Tag wie die Chemotherapie verabreicht wird, muss es vor der Chemotherapie gegeben werden.

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FDA-Zulassungen bei operablem Lungenkrebs

Mit dieser Zulassung von Nivolumab liegen insgesamt 6 unterschiedliche FDA-Zulassungen für die Behandlung des operablen nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms vor. Atezolizumab und Pembrolizumab sind adjuvant zugelassen, Nivolumab neoadjuvant sowie Pembrolizumab, Durvalumab und Nivolumab perioperativ (sowohl neoadjuvant als auch adjuvant).