FDA-Zulassung von Talazoparib bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem BRCA-mutationspositivem Brustkrebs

Am 16. Oktober 2018 genehmigte die US-amerikanische Arzneimittelbehörde (FDA) für Keimbahn-BRCA-mutationspositiven (erblichen; gBRCAm), HER2-negativen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Brustkrebs den Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-(PARP-)Hemmer Talazoparib (Talzenna) als zielgerichtete Tablette.

Die Zulassung beruht auf EMBRACA , einer klinischen Phase-3-Studie. Sie umfasste 431 Patientinnen mit gBRCAm-positivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs. Im Verhältnis 2:1 erfolgte die zufällige Zuteilung zu Talazoparib täglich 1 mg im experimentellen Arm oder zu einer vom Onkologen gewählten Chemotherapie im Kontrollarm (Capecitabin, Eribulin, Gemcitabin oder Vinorelbin).

Einschlusskriterien waren eine nachgewiesene erbliche BRCA-Mutation (schädliche oder vermutlich schädliche gBRCA-Mutation) und höchstens 3 vorherige Chemotherapielinien bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs. Neoadjuvant, adjuvant und/oder bei metastasierter Erkrankung musste bereits eine Behandlung mit einem Anthrazyklin und/oder Taxan erfolgt sein.

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Als primärer (wichtigster) Endpunkt der EMBRACA-Studie wurde die Dauer des progressionsfreien Überlebens festgelegt, also der Krankheitskontrolle durch die Behandlung beziehungsweise des Überlebens ohne Fortschreiten.

Das wichtigste Studienergebnis war: Unter Talazoparib betrug das geschätzte mediane progressionsfreie Überleben 8.6 gegenüber 5.6 Monaten unter Chemotherapie. Das Risiko einer Krebsverschlechterung war mit Talazoparib um % 46 geringer als mit Chemotherapie.

Die häufigsten (≥% 20) unter Talazoparib auftretenden Nebenwirkungenbeliebigen Grades waren Müdigkeit, Anämie (Blutarmut), Übelkeit, Neutropenie, Kopfschmerzen, Thrombozytopenie (Blutungsrisiko), Erbrechen, Alopezie (Haarausfall), Durchfall und verminderter Appetit. Die Verschreibungsinformation enthält Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen zu myelodysplastischem Syndrom / akuter myeloischer Leukämie, Myelosuppression (knochenmarkbedingte Anämie und Neutropenie) und embryofetaler Toxizität.

Die FDA genehmigte außerdem den BRACAnalysis-CDx-Test (Myriad Genetic Laboratories, Inc.), um geeignete Brustkrebspatientinnen mit erblicher BRCA-Mutation für Talazoparib zu identifizieren.

Die empfohlene Talazoparib- Dosisist eine Einnahme täglich 1-mal als Kapsel zu 1 mg, unabhängig von Mahlzeiten.

Einsatz von PARP-Hemmern bei Krebs

Bereits am 19. Januar 2018 hatte ein weiterer PARP-Hemmer bei erblichem BRCA-mutationspositivem Brustkrebs, Olaparib (Lynparza) die FDA-Zulassung erhalten. Anders als Olaparib wurde Talazoparib nicht nur bei metastasiertem, sondern auch bei lokal fortgeschrittenem Brustkrebs zugelassen. Olaparib wird zudem täglich 2-mal, Talazoparib täglich 1-mal eingenommen. Bei ähnlicher Behandlungswirksamkeit besteht ein weiterer Unterschied darin, dass Talazoparib das Knochenmark etwas stärker zu unterdrücken scheint.

Nachfolgend die bisher FDA-zugelassenen PARP-Hemmer:

1. Talazoparib (Handelsname Talzenna, Pfizer): FDA-Zulassung am 30. Oktober 2018 bei lokal fortgeschrittenem und metastasiertem gBRCAm-Brustkrebs
2. Niraparib (Handelsname Zejula, Tesaro): FDA-Zulassung am 27. März 2017 bei wiederkehrendem Eierstockkrebs
3. Olaparib (Handelsname Lynparza, AstraZeneca): FDA-Zulassung am 19. Dezember 2014 bei fortgeschrittenem Eierstockkrebs; am 17. August 2017 in Tablettenform zur Erhaltungstherapie bei Eierstockkrebs; am 12. Januar 2018 bei gBRCAm-metastasiertem Brustkrebs
4. Rucaparib (Handelsname Rubraca, Clovis Oncology): beschleunigte Zulassung am 19. Dezember 2016 bei fortgeschrittenem Eierstockkrebs; FDA-Zulassung am 6. August 2018 zur Erhaltungstherapie bei wiederkehrendem Eierstockkrebs
5. Veliparib (AbbVie): noch keine FDA-Zulassung

Wie wirken PARP-Hemmer?

Weil Krebszellen sich wesentlich häufiger und schneller teilen als normale Zellen, entstehen mehr DNA-Schäden, also Mutationen. Bei DNA-Schäden setzen verschiedene intrazelluläre Mechanismen ein, die sie reparieren. Ist eine Reparatur nicht mehr möglich, geht die Zelle in Apoptose über. Sowohl PARP als auch BRCA spielen bei der DNA-Reparatur eine Rolle. Wird bei Eierstockkrebs der PARP-Hemmer Niraparib eingesetzt, verliert die Krebszelle einen Teil ihrer Fähigkeit, ihre DNA zu reparieren. Liegt gleichzeitig eine BRCA-Mutation vor, nehmen ihre Fähigkeiten zur DNA-Reparatur und zum unbegrenzten Überleben noch stärker ab.