Immuntherapie macht in der Erstlinientherapie des Endometriumkarzinoms (Gebärmutterkrebs) einen Unterschied

Das Endometriumkarzinom ist die häufigste Form von Gebärmutterkrebs und gehört zu den häufigsten gynäkologischen Krebserkrankungen bei Frauen. Es entsteht im Endometrium, der inneren Schleimhautschicht der Gebärmutter, und tritt meist nach der Menopause auf.

Das Endometriumkarzinom ist eine der wenigen Krebsarten, deren Häufigkeit und Sterblichkeit zunehmen. Weltweit ist es bei Frauen die dritthäufigste Krebserkrankung und die vierthäufigste krebsbedingte Todesursache.

Bei mehr als der Hälfte der Patientinnen wird das Endometriumkarzinom in einem frühen Stadium erkannt. Diese Krebsart verursacht typischerweise auffällige Symptome wie ungewöhnliche vaginale Blutungen. Deshalb suchen Frauen häufig ärztliche Hilfe, und der Krebs wird früher diagnostiziert. Dennoch befinden sich etwa 25-30% der Patientinnen zum Zeitpunkt der Diagnose im 3. oder 4. Stadium. Die Überlebensrate von Frauen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Endometriumkarzinom hat sich in den vergangenen 40 Jahren kaum verändert. Das hängt mit den begrenzten Fortschritten bei systemischen Behandlungen zusammen.

Eine neue Ära in der Behandlung von Gebärmutterkrebs

Die Ergebnisse zweier getrennter randomisierter klinischer Phase-3-Studien zeigen jedoch bei Patientinnen mit fortgeschrittenem oder rezidiviertem Endometriumkarzinom: Die Ergänzung der Standardchemotherapie durch Immuntherapie hilft, deutlich bessere Behandlungsergebnisse zu erzielen.

In einer Studie wurde die Chemotherapie durch Pembrolizumab (Keytruda) ergänzt, in der anderen durch Dostarlimab (Jemperli). Beide Studien wurden auf dem Society of Gynecologic Oncology 2023 Annual Meeting on Women's Cancer vorgestellt und zugleich am 27. März im New England Journal of Medicine veröffentlicht.

Diese beiden Veröffentlichungen markieren eine neue Ära in der Behandlung des Endometriumkarzinoms. Durch die Kombination von Immuntherapie und Standardchemotherapie steht für die systemische Erstlinientherapie von Patientinnen mit fortgeschrittenem oder rezidiviertem Endometriumkarzinom eine wirksamere Behandlungsoption zur Verfügung.

Dostarlimab war bereits 2021 zugelassen worden, und zwar von der FDA (US-amerikanische Lebens- und Arzneimittelbehörde) für die „Zweitlinientherapie“ von Patientinnen mit fortgeschrittenem oder rezidiviertem Endometriumkarzinom, deren Tumoren eine defiziente DNA-Mismatch-Reparatur (dMMR) aufweisen. Die Ergebnisse der beiden neuen Studien, um die es hier geht, zeigen auch bei Patientinnen mit funktionierender Mismatch-Reparatur (pMMR) einen klinisch bedeutsamen Nutzen der zusätzlichen Immuntherapie zur Standardchemotherapie.

Einzelheiten zur Dostarlimab-Studie

Die Ergebnisse der Phase-3-Studie RUBY mit Dostarlimab zeigten den größten Nutzen der zusätzlichen Immuntherapie zur Standardchemotherapie bei dMMR-Erkrankungen. In dieser dMMR-positiven Untergruppe, die 24% der Studienteilnehmerinnen ausmachte, war das Risiko für ein Fortschreiten der Erkrankung oder Tod um 72% geringer. In der gesamten Studiengruppe senkte die Ergänzung der Chemotherapie durch Dostarlimab das Risiko für Progression oder Tod um 36%.

Die Dostarlimab-Studie umfasste 494 Patientinnen mit Endometriumkarzinom im Stadium III-IV oder mit einem ersten Rezidiv, die eine Standardchemotherapie mit Carboplatin und Paclitaxel erhielten. Sie wurden nach dem Zufallsprinzip Dostarlimab (1000 mg) oder Placebo alle 6 Wochen für bis zu 3 Jahre zugeteilt. Bei 118 Patientinnen (23,9%) lag ein Tumor mit dMMR und hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) vor.

• In der dMMR-MSI-H-Untergruppe betrug nach 24 Monaten die geschätzte progressionsfreie Überlebensrate (ohne Fortschreiten der Erkrankung) unter Dostarlimab 61,4% und unter Placebo 15,7%.
• In der gesamten Gruppe betrug die progressionsfreie Überlebensrate nach 24 Monaten 36,1% gegenüber 18,1%.
• Auch eine vorab festgelegte explorative Analyse des progressionsfreien Überlebens bei Patientinnen mit pMMR und mikrosatellitenstabilen (MSS) Tumoren zeigte einen klinisch bedeutsamen Nutzen.
• Das Gesamtüberleben fiel ebenfalls zugunsten von Dostarlimab aus: Nach 24 Monaten lebten noch 71,3% der Patientinnen unter Dostarlimab und 56% unter Placebo.
• In der dMMR-MSI-H-Gruppe betrug die Gesamtansprechrate unter Dostarlimab 77,6% und unter Placebo 69%.
• In der pMMR-MSS-Population lagen diese Raten bei 68,1% beziehungsweise 63,4%.

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Übelkeit, Haarausfall und Müdigkeit. In der Dostarlimab-Gruppe waren die Nebenwirkungen ausgeprägter als in der Placebogruppe. Die Lebensqualität wurde bei den pMMR-Patientinnen erfasst und war in beiden Gruppen ähnlich.

Einzelheiten zur Pembrolizumab-Studie

Die Studie NRG-GYO18 umfasste 816 Patientinnen mit messbarer Erkrankung im Stadium III oder IVA oder mit einem Endometriumkarzinom im Stadium IVB beziehungsweise einem Rezidiv. Die Patientinnen wurden nach dem Zufallsprinzip Pembrolizumab oder Placebo zusätzlich zur Standardchemotherapie mit Paclitaxel und Carboplatin zugeteilt.

Je nachdem, ob die Tumoren dMMR oder pMMR aufwiesen, wurden die Patientinnen in zwei Kohorten eingeteilt. Eine frühere Chemotherapie war nur zulässig, wenn sie adjuvant, also vorbeugend nach einer Operation, erfolgt war und mindestens 12 Monate vor dieser Behandlung gelegen hatte.

Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben in den beiden Erkrankungsgruppen.

• In der dMMR-Gruppe war das mediane progressionsfreie Überleben im Pembrolizumab-Arm noch nicht erreicht, da mehr als die Hälfte der Patientinnen weiterhin auf die Behandlung ansprach. Im Placeboarm betrug es 7,6 Monate (HR, 0,30; P < 0,001);
• in der pMMR-Gruppe lagen die Werte bei 13,1 und 8,7 Monaten (HR, 0,54; P < 0,001).

Die Lebensqualität wurde in der pMMR-Gruppe zu Beginn erfasst und war 6 Wochen nach der Randomisierung in der Pembrolizumab- und der Placebogruppe ähnlich, mit Raten von 86% beziehungsweise 87%. Weitere Auswertungen zu den vorab festgelegten Zeitpunkten in den Wochen 18, 30 und 54 laufen noch.

Die Nebenwirkungen entsprachen dem erwarteten Profil von Pembrolizumab und der kombinierten Chemotherapie und waren in beiden Gruppen ähnlich. In der dMMR-Gruppe traten unerwünschte Ereignisse jeglicher Ursache bei 98,2% der Patientinnen unter Pembrolizumab und bei 99,1% unter Placebo auf. In der pMMR-Gruppe betrugen die Raten 93,5% beziehungsweise 93,4%. Unerwünschte Ereignisse vom Grad 3 oder höher wurden in der dMMR-Gruppe bei 63,3% unter Pembrolizumab gegenüber 47,2% unter Placebo beobachtet. In der pMMR-Gruppe zeigte sich ein ähnliches Bild: 55,1% gegenüber 45,3%.

Fazit

Zusammenfassend bietet die Ergänzung der Chemotherapie durch eine Immuntherapie Patientinnen mit fortgeschrittenem oder rezidiviertem Endometriumkarzinom eine wirksamere Behandlungsoption. Zwei randomisierte klinische Phase-3-Studien zeigten mit Pembrolizumab und Dostarlimab eine deutliche Verbesserung der progressionsfreien Überlebensraten und der Lebensqualität. Diese Ergebnisse markieren eine neue Ära in der Behandlung des Endometriumkarzinoms.

Dennoch bleiben Fragen offen: Ist die Immuntherapie für alle Patientinnen die beste Wahl? Können weitere Medikamente die Wirksamkeit einer Behandlung mit Immuncheckpoint-Inhibitoren bei pMMR-Tumoren erhöhen? Und in welcher Reihenfolge sollten die Therapien eingesetzt werden? Außerdem ist noch unklar, wie die Analyse des Gesamtüberlebens die Entscheidungen beeinflussen wird und unter welchen Bedingungen FDA-Zulassungen erfolgen werden. Deshalb sind mit den Fortschritten in der Immuntherapie und der Behandlung des Endometriumkarzinoms weitere Forschungsarbeiten und klinische Studien erforderlich.

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