Imunoterapia a schimbat tratamentul de primă linie al cancerului endometrial (uterin)

Cancerul endometrial este cea mai frecventă formă de cancer uterin și se numără printre cele mai frecvente cancere ginecologice la femei. Începe în endometru, stratul interior al uterului, și apare de obicei după menopauză.

Cancerul endometrial este unul dintre puținele cancere cu incidență și mortalitate în creștere, fiind al treilea cel mai frecvent cancer la femei în lume și a patra cauză de deces oncologic.

Peste jumătate dintre paciente sunt diagnosticate precoce, deoarece boala produce de obicei simptome evidente, precum sângerări vaginale anormale. Acestea determină solicitarea ajutorului medical și depistarea mai devreme. Totuși, aproximativ 25-30% sunt diagnosticate în stadiile 3 și 4. Supraviețuirea femeilor cu boală avansată sau metastatică s-a schimbat puțin în ultimii 40 de ani, din cauza progreselor limitate în tratamentul sistemic.

O nouă eră în tratamentul cancerului uterin

Totuși, rezultatele a două studii randomizate separate de fază 3 arată că, la pacientele cu cancer endometrial avansat sau recurent, adăugarea la chimioterapia standard a imunoterapiei ajută la obținerea unor rezultate semnificativ mai bune.

Un studiu a adăugat pembrolizumab (Keytruda), iar celălalt dostarlimab (Jemperli) la chimioterapie. Ambele au fost prezentate la Society of Gynecologic Oncology 2023 Annual Meeting on Women's Cancer și publicate simultan la 27 martie în New England Journal of Medicine.

Cele două articole marchează o nouă eră. Combinarea imunoterapiei cu chimioterapia standard oferă o opțiune mai eficientă de tratament sistemic de primă linie pentru cancerul endometrial avansat sau recurent.

Anterior, în 2021, dostarlimab primise deja aprobarea FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA) în „a doua linie” pentru boala avansată sau recurentă cu tumori deficitare în repararea nepotrivirilor DNA (dMMR). Rezultatele celor două noi studii arată un beneficiu clinic semnificativ al adăugării imunoterapiei și la pacientele cu reparare competentă (pMMR).

Detaliile studiului cu dostarlimab

Studiul de fază 3 RUBY a arătat cel mai mare beneficiu al adăugării dostarlimab la chimioterapia standard în boala dMMR. Subgrupul dMMR, care reprezenta 24% dintre participante, a avut un risc de progresie sau deces cu 72% mai mic. În întregul lot, adăugarea dostarlimab a redus acest risc cu 36%.

Studiul a inclus 494 de paciente cu cancer endometrial în stadiile III-IV sau la prima recidivă, tratate cu carboplatină și paclitaxel ca chimioterapie standard. Au fost randomizate la dostarlimab (1000 mg) sau placebo, la fiecare 6 săptămâni, până la 3 ani. Dintre ele, 118 (23,9%) aveau tumori dMMR și instabilitate microsatelitară ridicată (MSI-H).

• În subgrupul dMMR-MSI-H, la 24 de luni, în brațul dostarlimab, rata estimată a supraviețuirii fără progresie era 61,4%, față de 15,7% cu placebo.
• Pentru întregul lot, supraviețuirea fără progresie la 24 de luni a fost 36,1% față de 18,1%.
• Analiza exploratorie prestabilită la pacientele pMMR și stabile microsatelitar (MSS) a arătat și un beneficiu clinic important asupra supraviețuirii fără progresie.
• Supraviețuirea globală a favorizat dostarlimab: la 24 de luni erau în viață 71,3% dintre cele tratate cu dostarlimab, față de 56% cu placebo.
• În grupul dMMR-MSI-H, rata răspunsului global a fost 77,6% cu dostarlimab și 69% cu placebo.
• În populația pMMR-MSS, proporțiile au fost 68,1% și, respectiv, 63,4%.

Cele mai frecvente reacții adverse au fost greața, căderea părului și oboseala. Au fost mai severe cu dostarlimab decât cu placebo. Calitatea vieții, evaluată la pacientele pMMR, a fost similară în ambele grupuri.

Detaliile studiului cu pembrolizumab

Studiul NRG-GYO18 a inclus 816 paciente cu boală măsurabilă în stadiile III sau IVA, ori cu stadiul IVB sau cancer endometrial recurent. Au fost randomizate la pembrolizumab sau placebo împreună cu chimioterapia standard, paclitaxel și carboplatină.

Pacientele au fost împărțite în două brațe după statutul dMMR sau pMMR. Chimioterapia anterioară era acceptată numai dacă fusese adjuvantă (protectoare după operație) și administrată cu cel puțin 12 luni înainte.

Criteriul principal a fost supraviețuirea fără progresie în cele două grupuri de boală.

• În grupul dMMR, mediana supraviețuirii fără progresie nu a fost atinsă cu pembrolizumab, deoarece peste jumătate continuau să răspundă, față de 7,6 luni cu placebo (HR, 0,30; P < 0,001);
• în pMMR, a fost de 13,1 luni față de 8,7 luni (HR, 0,54; P < 0,001).

Calitatea vieții în pMMR a fost evaluată inițial și a fost similară la 6 săptămâni după randomizare, cu pembrolizumab și placebo (86% și, respectiv, 87%). Evaluările la intervalele prestabilite ulterioare (săptămânile 18, 30 și 54) continuă.

Reacțiile adverse au fost cele așteptate pentru pembrolizumab și chimioterapia combinată, similare în ambele grupuri. În dMMR, reacțiile din orice cauză au apărut la 98,2% cu pembrolizumab și 99,1% cu placebo. În pMMR, proporțiile au fost 93,5% și 93,4%. În dMMR, reacții de grad 3 sau mai mare au apărut la 63,3% cu pembrolizumab, față de 47,2% cu placebo. În pMMR, rezultatele au fost similare: 55,1% față de 45,3%.

Concluzie

Adăugarea imunoterapiei la chimioterapie oferă o opțiune mai eficientă în cancerul endometrial avansat sau recurent. Două studii randomizate de fază 3 au arătat creșteri semnificative ale supraviețuirii fără progresie și calității vieții prin pembrolizumab și dostarlimab. Rezultatele indică o nouă eră în tratament.

Rămâne de stabilit dacă imunoterapia este cea mai bună opțiune pentru toate pacientele, ce alte medicamente pot crește eficacitatea inhibitorilor punctelor de control în tumorile pMMR și care este ordinea tratamentelor. Nu se știe încă nici cum va influența analiza supraviețuirii globale deciziile sau în ce condiții vor fi acordate aprobările FDA. Pe măsura progreselor, sunt necesare mai multe cercetări și studii clinice.

*