Иммунотерапия изменила результаты первой линии лечения рака эндометрия (матки)

Рак эндометрия — разновидность рака матки, наиболее распространённая среди его типов и одна из самых частых гинекологических злокачественных опухолей у женщин. Рак эндометрия начинается во внутренней оболочке матки — эндометрии — и обычно встречается у женщин после наступления менопаузы.

Рак эндометрия — один из немногих видов рака, частота и смертность от которого растут. В мировом масштабе он занимает третье место по распространённости среди женщин и четвёртое место среди причин смерти от рака.

Более половины пациентов с раком эндометрия получают диагноз на ранних стадиях заболевания. Это связано с тем, что этот рак обычно вызывает заметные симптомы, например аномальные вагинальные кровотечения. Они часто побуждают женщин обращаться за медицинской помощью, благодаря чему рак обнаруживается раньше. Однако примерно у 25-30% пациентов на момент диагностики рак эндометрия уже находится на 3-й или 4-й стадии. Выживаемость женщин с распространённым или метастатическим раком эндометрия за последние 40 лет почти не изменилась. Это связано с ограниченным прогрессом в системном лечении.

Новая эра лечения рака матки

Однако, согласно результатам двух отдельных рандомизированных клинических исследований 3-й фазы, добавление к стандартной химиотерапии у пациентов с распространённым или рецидивирующим раком эндометрия иммунотерапии помогает получить значительно лучшие результаты.

В одном исследовании к химиотерапии добавляли пембролизумаб (Keytruda), в другом — достарлимаб (Jemperli). Оба исследования представили на Society of Gynecologic Oncology 2023 Annual Meeting on Women's Cancer и одновременно, 27 марта, опубликовали в журнале New England Journal of Medicine.

Эти две статьи означают начало новой эры в лечении рака эндометрия. Сочетание иммунотерапии со стандартной химиотерапией даёт нам более эффективный вариант системного лечения первой линии для пациентов с распространённым или рецидивирующим раком эндометрия.

Ранее, в 2021 году, достарлимаб уже получил одобрение FDA (Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США) для терапии «второй линии» распространённого или рецидивирующего рака эндометрия с дефицитом репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (dMMR). Результаты двух новых исследований, рассматриваемых в нашей статье, показывают клинически значимую пользу добавления иммунотерапии к стандартной химиотерапии и у пациентов с сохранной репарацией (pMMR).

Подробности исследования достарлимаба

Результаты исследования 3-й фазы с достарлимабом, известного как RUBY, показали, что наибольшую пользу от добавления этой иммунотерапии к стандартной химиотерапии получили пациенты с dMMR. В этой dMMR-положительной подгруппе, составлявшей 24% участников, риск прогрессирования рака или смерти был на 72% ниже. Во всей группе пациентов добавление достарлимаба к химиотерапии уменьшило риск прогрессирования рака или смерти на 36%.

Исследование достарлимаба проводилось у 494 пациентов с раком эндометрия III-IV стадии или первым рецидивом, получавших стандартную химиотерапию карбоплатином и паклитакселом. Пациентов рандомизировали для получения достарлимаба (1000 мг) или плацебо каждые 6 недель на протяжении до 3 лет. У 118 пациентов (23,9%) опухоли имели dMMR и высокую микросателлитную нестабильность (MSI-H).

• В подгруппе dMMR-MSI-H в группе достарлимаба через 24 месяца оценочная выживаемость без прогрессирования составляла 61,4%, а в группе плацебо — 15,7%.
• Во всей группе выживаемость без прогрессирования через 24 месяца составляла 36,1% против 18,1%.
• Кроме того, заранее предусмотренный поисковый анализ выживаемости без прогрессирования у пациентов с pMMR и микросателлитно-стабильными опухолями (MSS) показал клинически значимую пользу.
• Общая выживаемость также была выше при достарлимабе: через 24 месяца оставались живы 71,3% пациентов, получавших достарлимаб, и 56% получавших плацебо.
• В группе dMMR-MSI-H общая частота ответа составила 77,6% при достарлимабе и 69% при плацебо.
• В популяции pMMR-MSS эти показатели составили соответственно 68,1% и 63,4%.

Самыми частыми побочными эффектами были тошнота, выпадение волос и утомляемость. В группе достарлимаба побочные эффекты были тяжелее, чем в группе плацебо. Качество жизни оценивали у пациентов с pMMR, и оно было сходным в обеих группах.

Подробности исследования пембролизумаба

В исследование NRG-GYO18 включили 816 пациентов с измеряемым заболеванием (стадия III или IVA), либо раком эндометрия стадии IVB, либо рецидивирующим раком эндометрия. Пациентов рандомизировали для получения пембролизумаба или плацебо вместе со стандартной химиотерапией паклитакселом и карбоплатином.

Пациентов разделили на две группы в зависимости от наличия в опухоли dMMR или pMMR. Предшествующая химиотерапия допускалась только в том случае, если была адъювантной (послеоперационной профилактической) и проводилась не менее чем за 12 месяцев до этого.

Основным оцениваемым исходом была выживаемость без прогрессирования в двух группах заболевания.

• В группе dMMR медиана выживаемости без прогрессирования в группе пембролизумаба не была достигнута, поскольку более половины пациентов продолжали отвечать на лечение, а в группе плацебо составила 7,6 месяца (HR, 0,30; P < 0,001);
• в группе pMMR — 13,1 месяца и 8,7 месяца (HR, 0,54; P < 0,001).

Качество жизни в группе pMMR оценивали исходно; через 6 недель после рандомизации оно было сходным в группах пембролизумаба и плацебо (соответственно 86% и 87%). Оценки в последующие запланированные сроки (недели 18, 30 и 54) продолжаются.

Побочные эффекты соответствовали ожидаемым для пембролизумаба и комбинированной химиотерапии и были сходными в обеих группах. В группе dMMR побочные явления по любой причине возникли у 98,2% пациентов, получавших пембролизумаб, против 99,1% получавших плацебо. В группе pMMR эти показатели составили соответственно 93,5% и 93,4%. В группе dMMR побочные эффекты 3-й степени или выше наблюдались у 63,3% пациентов с пембролизумабом против 47,2% с плацебо. Сходные результаты наблюдались в группе pMMR: 55,1% против 45,3%.

Заключение

Таким образом, добавление иммунотерапии к химиотерапии предлагает более эффективный вариант лечения пациентов с распространённым или рецидивирующим раком эндометрия. Два рандомизированных клинических исследования 3-й фазы показали, что применение пембролизумаба и достарлимаба значительно улучшило выживаемость без прогрессирования и качество жизни. Эти результаты указывают на начало новой эры лечения рака эндометрия.

Вместе с тем остаются вопросы: является ли иммунотерапия лучшим вариантом для всех пациентов, можно ли добавить другие препараты для повышения эффективности ингибиторов иммунных контрольных точек при pMMR-опухолях и какой должна быть последовательность лечения. Также пока неизвестно, как анализ общей выживаемости повлияет на принятие решений и на каких условиях будут выданы одобрения FDA. Поэтому по мере развития иммунотерапии и лечения рака эндометрия необходимы дальнейшие исследования и клинические испытания.

*