ایمنی‌درمانی در درمان خط اول سرطان آندومتر (رحم) تفاوت ایجاد کرد
در این مقاله
سرطان آندومتر شایع‌ترین نوع سرطان‌های رحم است و از شایع‌ترین سرطان‌های زنان به شمار می‌رود. سرطان آندومتر از پوشش داخلی رحم، یعنی آندومتر، آغاز می‌شود و معمولا در زنان یائسه دیده می‌شود.
سرطان آندومتر یکی از معدود سرطان‌هایی است که میزان بروز و مرگ‌ومیر آن افزایش یافته و در میان زنان جهان، سومین سرطان شایع و چهارمین علت اصلی مرگ ناشی از سرطان است.
بیش از نیمی از بیماران مبتلا به سرطان آندومتر در مراحل زودرس بیماری تشخیص داده می‌شوند. دلیل آن این است که این سرطان معمولا نشانه‌های آشکاری مانند خونریزی غیرطبیعی واژینال ایجاد می‌کند. این نشانه‌ها معمولا زنان را به درخواست کمک پزشکی وامی‌دارد و در نتیجه سرطان زودتر تشخیص داده می‌شود. با این حال، حدود 25-30% بیماران در مراحل 3 و 4 تشخیص داده می‌شوند. میزان بقا برای زنان مبتلا به سرطان آندومتر پیشرفته یا متاستاتیک، طی 40 سال گذشته تغییر چندانی نکرده است. این موضوع با محدود بودن پیشرفت درمان‌های سیستمیک ارتباط دارد.
دوره‌ای تازه در درمان سرطان رحم
اما بر اساس نتایج دو کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی‌شده فاز 3 جداگانه، در بیماران مبتلا به سرطان آندومتر پیشرفته یا عودکرده، افزودن ایمنی‌درمانی به شیمی‌درمانی استاندارد، به دستیابی به نتایجی به‌طور چشمگیری بهتر کمک می‌کند.
در یک مطالعه پمبرولیزومب (Keytruda) به شیمی‌درمانی افزوده شد و در دیگری دوستارلیمب (Jemperli). هر دو مطالعه در Society of Gynecologic Oncology 2023 Annual Meeting on Women's Cancer ارائه شدند و هم‌زمان در 27 مارس در مجله New England Journal of Medicine منتشر شدند.
این دو مقاله به معنای آغاز دوره‌ای تازه در درمان سرطان آندومتر هستند. با ترکیب ایمنی‌درمانی و شیمی‌درمانی استاندارد، گزینه‌ای مؤثرتر برای درمان سیستمیک خط اول بیماران مبتلا به سرطان آندومتر پیشرفته یا عودکرده در اختیار داریم.
دوستارلیمب پیش‌تر در 2021، برای درمان «خط دوم» بیماران مبتلا به سرطان آندومتر پیشرفته یا عودکرده با تومور دارای نقص ترمیم عدم تطابق DNA (dMMR)، تأییدیه FDA (سازمان غذا و داروی آمریکا) را گرفته بود. نتایج دو مطالعه تازه موضوع این مقاله نشان می‌دهند که بیماران دارای توانایی ترمیم سالم (pMMR) نیز از افزودن ایمنی‌درمانی به شیمی‌درمانی استاندارد، فایده بالینی معناداری می‌برند.
dMMR و pMMR چیستند؟
dMMR و pMMR به سازوکارهای ترمیم DNA در تومور بیماران مبتلا به سرطان آندومتر مربوط‌اند. MMR به معنای «Mismatch Repair» است؛ سازوکاری برای ترمیم DNA که جفت‌بازهای نامنطبق را اصلاح می‌کند.
تومورهای dMMR (Mismatch Repair-deficient) تومورهایی هستند که این سازوکار در آنها عملکرد خود را از دست داده و نمی‌تواند جفت‌بازهای نامنطبق DNA را اصلاح کند. این وضعیت به تغییری ژنتیکی به نام ناپایداری بالای ریزماهواره‌ای (MSI-H) منجر می‌شود. این تومورها معمولا گرایش به تهاجمی‌تر بودن دارند و نسبت به دستگاه ایمنی حساس‌ترند؛ بنابراین ممکن است به ایمنی‌درمانی بهتر پاسخ دهند.
تومورهای pMMR (Mismatch Repair-proficient) تومورهایی هستند که سازوکار MMR در آنها درست کار می‌کند و می‌تواند جفت‌بازهای نامنطبق DNA را اصلاح کند. این تومورها ریزماهواره‌ای پایدار (MSS) نامیده می‌شوند و گرایش به پاسخ ایمنی پایین‌تری دارند. بنابراین درک چگونگی اثر ایمنی‌درمانی در این نوع تومور اهمیت دارد.
جزئیات کارآزمایی دوستارلیمب
نتایج مطالعه فاز 3 دوستارلیمب با نام RUBY نشان داد بیشترین فایده افزودن این ایمنی‌درمانی به شیمی‌درمانی استاندارد در مبتلایان به بیماری dMMR دیده می‌شود. در این زیرگروه dMMR مثبت که 24% شرکت‌کنندگان را تشکیل می‌داد، خطر پیشرفت سرطان یا مرگ 72% کمتر بود. در کل بیماران، افزودن دوستارلیمب به شیمی‌درمانی، خطر پیشرفت سرطان یا مرگ را 36% کاهش داد.
کارآزمایی دوستارلیمب در 494 بیمار مبتلا به سرطان آندومتر مرحله III-IV یا نخستین عود، که شیمی‌درمانی استاندارد با کربوپلاتین و پاکلیتاکسل دریافت می‌کردند، انجام شد. بیماران به‌طور تصادفی تا 3 سال، هر 6 هفته دوستارلیمب (1000 mg) یا دارونما دریافت کردند. 118 نفر از بیماران (23.9%) دارای تومور dMMR و ناپایداری بالای ریزماهواره‌ای (MSI-H) بودند.
- در زیرگروه dMMR-MSI-H، در گروه دوستارلیمب، برآورد در 24 ماه برای میزان بقای بدون پیشرفت بیماری 61,4% بود، در حالی که در گروه دارونما 15,7% بود.
- برای کل گروه، میزان بقای بدون پیشرفت در 24 ماه، 36,1% در برابر 18,1% بود.
- همچنین، تحلیل اکتشافی از پیش تعیین‌شده درباره بقای بدون پیشرفت در بیماران pMMR و دارای ریزماهواره پایدار (MSS)، فایده‌ای مهم از نظر بالینی نشان داد.
- بقای کلی نیز به نفع دوستارلیمب بود و در 24 ماه، 71,3% بیماران دریافت‌کننده دوستارلیمب در برابر 56% دریافت‌کنندگان دارونما زنده بودند.
- در گروه dMMR-MSI-H، میزان پاسخ کلی در گروه دوستارلیمب 77,6% و در گروه دارونما 69% مشاهده شد.
- در جمعیت pMMR-MSS، این میزان‌ها به‌ترتیب 68,1% و 63,4% بودند.
شایع‌ترین عوارض، تهوع، ریزش مو و خستگی بود. شدت عوارض در گروه دوستارلیمب بیشتر از گروه دارونما بود. کیفیت زندگی در بیماران pMMR ارزیابی شد و در هر دو گروه مشابه بود.
جزئیات کارآزمایی پمبرولیزومب
کارآزمایی NRG-GYO18 شامل 816 بیمار دارای بیماری قابل اندازه‌گیری (مرحله III یا IVA)، یا سرطان آندومتر مرحله IVB یا عودکرده بود. این بیماران به‌طور تصادفی پمبرولیزومب یا دارونما همراه با شیمی‌درمانی استاندارد پاکلیتاکسل و کربوپلاتین دریافت کردند.
بیماران بر اساس داشتن تومور dMMR یا pMMR به دو بازو تقسیم شدند. شیمی‌درمانی قبلی تنها در صورتی پذیرفته می‌شد که به‌صورت ادجوانت (محافظتی پس از عمل) و دست‌کم 12 ماه پیش از این درمان انجام شده باشد.
پیامد هدف اصلی، بقای بدون پیشرفت بیماری در دو گروه بیماری بود.
- در گروه dMMR، میانه بقای بدون پیشرفت در بازوی پمبرولیزومب به دست نیامد، زیرا بیش از نیمی از بیماران همچنان به درمان پاسخ می‌دادند؛ در بازوی دارونما 7,6 ماه بود (HR, 0,30; P < 0,001)؛
- در گروه pMMR، این مدت‌ها 13,1 و 8,7 ماه بودند (HR, 0,54; P < 0,001).
کیفیت زندگی در گروه pMMR در آغاز ارزیابی شد و 6 هفته پس از تصادفی‌سازی، در گروه پمبرولیزومب و دارونما مشابه بود (به‌ترتیب 86% و 87%). ارزیابی در فاصله‌های بعدی از پیش برنامه‌ریزی‌شده، یعنی هفته‌های 18، 30 و 54، ادامه دارد.
عوارض جانبی مطابق انتظار از پمبرولیزومب و شیمی‌درمانی ترکیبی بود و در هر دو گروه مشابه بود. در گروه dMMR، عوارض با هر علتی در 98.2% بیماران گروه پمبرولیزومب در برابر 99.1% گروه دارونما رخ داد. در گروه pMMR، این میزان‌ها به‌ترتیب 93.5% و 93.4% بودند. در گروه dMMR، عوارض درجه 3 یا بالاتر در 63.3% گروه پمبرولیزومب در برابر 47.2% گروه دارونما مشاهده شد. در گروه pMMR نیز نتایجی مشابه دیده شد: 55.1% در برابر 45.3%.
نتیجه
در نتیجه، افزودن ایمنی‌درمانی به شیمی‌درمانی برای بیماران مبتلا به سرطان آندومتر پیشرفته یا عودکرده، گزینه درمانی مؤثرتری فراهم می‌کند. دو کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی‌شده فاز 3 نشان داده‌اند با استفاده از پمبرولیزومب و دوستارلیمب، میزان بقای بدون پیشرفت و کیفیت زندگی به‌طور چشمگیری افزایش یافته است. این یافته‌ها از دوره‌ای تازه در درمان سرطان آندومتر خبر می‌دهند.
با این حال، پرسش‌هایی مانند اینکه آیا ایمنی‌درمانی بهترین گزینه برای همه بیماران است، چه داروهای دیگری می‌توان برای افزایش اثربخشی مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی در تومورهای pMMR افزود، و ترتیب درمان‌ها باید چگونه باشد، هنوز به پاسخ نیاز دارند. همچنین هنوز مشخص نیست تحلیل بقای کلی چگونه بر تصمیم‌گیری اثر خواهد گذاشت و تأییدیه‌های FDA با چه شرایطی صادر خواهند شد. بنابراین با پیشرفت ایمنی‌درمانی و درمان سرطان آندومتر، انجام پژوهش‌ها و کارآزمایی‌های بالینی بیشتر ضروری است.
*
dMMR چگونه آزمایش می‌شود؟
آزمایش تومورهای dMMR (Mismatch Repair-deficient) معمولا با گرفتن نمونه بافت و بررسی آن در آزمایشگاه‌های آسیب‌شناسی مولکولی یا ژنتیک انجام می‌شود. دو روش اصلی به کار می‌رود:
-
ایمونوهیستوشیمی (IHK): این روش برای شناسایی فقدان یا سطح پایین پروتئین‌های مرتبط با dMMR استفاده می‌شود. IHK با استفاده از پادتن، پروتئین‌های مشخص را هدف می‌گیرد و درباره وجود یا فقدان آنها اطلاعات می‌دهد. پروتئین‌های MMR شامل MLH1، MSH2، MSH6 و PMS2 هستند. شناسایی یک یا چند پروتئین غایب یا با سطح پایین می‌تواند نشانه تومور dMMR باشد.
-
آزمایش ناپایداری ریزماهواره‌ای (MSI): آزمایش MSI با مقایسه نمونه‌های DNA تومور و بافت طبیعی انجام می‌شود. این آزمایش می‌کوشد تغییرات نواحی ریزماهواره‌ای، یعنی توالی‌های کوتاه تکرارشونده DNA، را شناسایی کند. این تغییرات ممکن است نشانه اختلال سازوکار MMR باشند. آزمایش MSI معمولا به سه دسته MSI بالا (MSI-H)، MSI پایین (MSI-L) و ریزماهواره‌ای پایدار (MSS) تقسیم می‌شود. MSI-H نشان‌دهنده تومورهای dMMR است.
هر دو روش معمولا با هم استفاده می‌شوند، زیرا نتایج یک روش را می‌توان با روش دیگر تأیید کرد. این کار به دستیابی به نتایج دقیق‌تر و قابل اعتمادتر در تشخیص تومورهای dMMR کمک می‌کند.
منابع
2. Ramez N. Eskander, Michael W. Sill, Lindsey Beffa, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Advanced Endometrial Cancer. NEJM March 27, 2023
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
نظرهای خوانندگان
نظر خود را بنویسید
نام و دیدگاه شما فقط پس از تأیید مدیر منتشر می‌شود. نشانی ایمیل شما هرگز به بازدیدکنندگان نمایش داده نمی‌شود.
اولین نظر را شما بنویسید.