ენდომეტრიუმის (საშვილოსნოს) კიბოს პირველი ხაზის მკურნალობაში იმუნოთერაპიამ შედეგი შეცვალა
ამ სტატიაში
ენდომეტრიუმის კიბო საშვილოსნოს კიბოს ყველაზე გავრცელებული სახეობაა და ქალებში ყველაზე ხშირ გინეკოლოგიურ კიბოებს შორისაა. ენდომეტრიუმის კიბო იწყება საშვილოსნოს შიდა შრეში — ენდომეტრიუმში და, ჩვეულებრივ, მენოპაუზაში მყოფ ქალებში გვხვდება.
ენდომეტრიუმის კიბო იმ მცირერიცხოვან კიბოებს მიეკუთვნება, რომელთა სიხშირე და სიკვდილიანობის მაჩვენებელიც იზრდება; მსოფლიოში ქალებს შორის იგი მესამე ყველაზე გავრცელებული კიბო და კიბოთი სიკვდილის მეოთხე წამყვანი მიზეზია.
ენდომეტრიუმის კიბოს მქონე პაციენტთა ნახევარზე მეტს დაავადება ადრეულ სტადიებზე უდგინდება. მიზეზი ისაა, რომ ამ კიბოს ტიპური გამოვლინებები, მაგალითად, უჩვეულო ვაგინალური სისხლდენა, შესამჩნევია. ეს სიმპტომები ქალებს, ჩვეულებრივ, სამედიცინო დახმარების ძიებისკენ უბიძგებს და კიბოც უფრო ადრე ვლინდება. მიუხედავად ამისა, ენდომეტრიუმის კიბოს მქონე პაციენტთა დაახლოებით 25-30%-ს დიაგნოზი 3. და 4. სტადიაზე ესმება. შორსწასული ან მეტასტაზური ენდომეტრიუმის კიბოს მქონე ქალებში გადარჩენის მაჩვენებელი ბოლო 40 წლის განმავლობაში დიდად არ შეცვლილა. ეს სისტემური მკურნალობის სფეროში შეზღუდულ წინსვლას უკავშირდება.
ახალი ეპოქა საშვილოსნოს კიბოს მკურნალობაში
თუმცა, ორი ცალკეული რანდომიზებული ფაზა 3-ის კლინიკური კვლევის შედეგების მიხედვით, შორსწასული ან რეციდიული ენდომეტრიუმის კიბოს მქონე პაციენტებში სტანდარტულ ქიმიოთერაპიაზე იმუნოთერაპიის დამატება მნიშვნელოვნად უკეთესი შედეგების მიღწევას უწყობს ხელს.
ერთ კვლევაში ქიმიოთერაპიას პემბროლიზუმაბი (Keytruda) დაემატა, მეორეში კი — დოსტარლიმაბი (Jemperli). ორივე კვლევა Society of Gynecologic Oncology 2023 Annual Meeting on Women's Cancer კონფერენციაზე წარადგინეს და ამავე დროს, 27 მარტს, New England Journal of Medicine ჟურნალში გამოქვეყნდა.
ეს ორი სტატია ენდომეტრიუმის კიბოს მკურნალობაში ახალ ეპოქას ნიშნავს. იმუნოთერაპიის სტანდარტულ ქიმიოთერაპიასთან კომბინაციით შორსწასული ან რეციდიული ენდომეტრიუმის კიბოს მქონე პაციენტთა პირველი ხაზის სისტემური მკურნალობისთვის უფრო ეფექტიანი ვარიანტი გვაქვს.
დოსტარლიმაბი მანამდე, 2021 წელს, უკვე იყო FDA-ს (აშშ-ის სურსათისა და მედიკამენტების ადმინისტრაციის) მიერ დამტკიცებული „მეორე ხაზის“ მკურნალობად შორსწასული ან რეციდიული ენდომეტრიუმის კიბოს მქონე პაციენტებისთვის, რომელთა სიმსივნეებსაც დნმ-ის შეუსაბამობათა რეპარაციის დეფიციტი (dMMR) ახასიათებს. ამ სტატიაში განხილული ორი ახალი კვლევის შედეგები აჩვენებს, რომ სტანდარტულ ქიმიოთერაპიაზე იმუნოთერაპიის დამატებას კლინიკურად მნიშვნელოვანი სარგებელი რეპარაციის შენარჩუნებული უნარის მქონე (pMMR) პაციენტებისთვისაც მოაქვს.
რა არის dMMR და pMMR?
dMMR და pMMR ენდომეტრიუმის კიბოს მქონე პაციენტთა სიმსივნეებში დნმ-ის რეპარაციის მექანიზმებს უკავშირდება. MMR, ანუ „Mismatch Repair“, არის დნმ-ის რეპარაციის მექანიზმი, რომელიც შეუწყვილებელ ფუძეთა წყვილებს ასწორებს.
dMMR (Mismatch Repair-deficient) სიმსივნეებში ამ მექანიზმს ფუნქცია დაკარგული აქვს და დნმ-ში შეუწყვილებელ ფუძეთა წყვილებს ვერ ასწორებს. ეს იწვევს გენეტიკურ ცვლილებას, რომელსაც მაღალი მიკროსატელიტური არასტაბილურობა (MSI-H) ეწოდება. ამგვარი სიმსივნეები, ჩვეულებრივ, უფრო აგრესიულობისკენ არიან მიდრეკილი და იმუნური სისტემის მიმართ უფრო მგრძნობიარენი არიან, ამიტომ იმუნოთერაპიაზე შესაძლოა უკეთ რეაგირებდნენ.
pMMR (Mismatch Repair-proficient) სიმსივნეებში კი MMR-ის მექანიზმი გამართულად მუშაობს და დნმ-ში შეუწყვილებელ ფუძეთა წყვილების გასწორება შეუძლია. ამ სიმსივნეებს მიკროსატელიტურად სტაბილური (MSS) ეწოდება და მათ, როგორც წესი, უფრო სუსტი იმუნური პასუხი ახასიათებთ. ამიტომ მნიშვნელოვანია გავიგოთ, როგორ მოქმედებს იმუნოთერაპია ამგვარ სიმსივნეებზე.
დოსტარლიმაბის კვლევის დეტალები
დოსტარლიმაბის ფაზა 3-ის კვლევამ, სახელწოდებით RUBY, აჩვენა, რომ ამ იმუნოთერაპიის სტანდარტულ ქიმიოთერაპიაზე დამატებისგან ყველაზე დიდი სარგებელი dMMR დაავადების მქონე პაციენტებმა მიიღეს. dMMR-დადებით ქვეჯგუფში, რომელიც კვლევის მონაწილეთა 24%-ს შეადგენდა, კიბოს პროგრესირების ან სიკვდილის რისკი 72%-ით ნაკლები იყო. მთლიან პაციენტთა ჯგუფში ქიმიოთერაპიაზე დოსტარლიმაბის დამატებამ კიბოს პროგრესირების ან სიკვდილის რისკი 36%-ით შეამცირა.
დოსტარლიმაბის კვლევაში მონაწილეობდა III-IV სტადიის ან პირველად რეციდიული ენდომეტრიუმის კიბოს მქონე 494 პაციენტი, რომლებიც სტანდარტულ ქიმიოთერაპიას — კარბოპლატინსა და პაკლიტაქსელს — იღებდნენ. პაციენტები რანდომულად განაწილდნენ, რათა 3 წლამდე პერიოდის განმავლობაში ყოველ 6 კვირაში დოსტარლიმაბი (1000 mg) ან პლაცებო მიეღოთ. 118 პაციენტს (23,9%) ჰქონდა dMMR და მაღალი მიკროსატელიტური არასტაბილურობის (MSI-H) მქონე სიმსივნე.
- dMMR-MSI-H ქვეჯგუფში, დოსტარლიმაბის ჯგუფში 24 თვეზე შეფასებული პროგრესირების გარეშე გადარჩენის მაჩვენებელი 61,4% იყო, პლაცებოს ჯგუფში კი — 15,7%.
- მთელ ჯგუფში 24-თვიანი პროგრესირების გარეშე გადარჩენის მაჩვენებელი 36,1% იყო, შედარებისთვის — 18,1%.
- ამასთან, pMMR და მიკროსატელიტურად სტაბილურ (MSS) პაციენტებში პროგრესირების გარეშე გადარჩენის წინასწარ განსაზღვრულმა საძიებო ანალიზმა კლინიკურად მნიშვნელოვანი სარგებელი აჩვენა.
- საერთო გადარჩენაც დოსტარლიმაბის სასარგებლოდ იყო: 24 თვეზე დოსტარლიმაბის მიმღებ პაციენტთა 71,3% ცოცხალი იყო, პლაცებოს მიმღებთა კი — 56%.
- dMMR-MSI-H ჯგუფში საერთო პასუხის მაჩვენებელი დოსტარლიმაბის ჯგუფში 77,6%, პლაცებოს ჯგუფში კი 69% იყო.
- pMMR-MSS პოპულაციაში შესაბამისი მაჩვენებლები 68,1% და 63,4% იყო.
ყველაზე ხშირი გვერდითი მოვლენები იყო გულისრევა, თმის ცვენა და დაღლილობა. დოსტარლიმაბის ჯგუფში გვერდითი მოვლენები უფრო მძიმე იყო, ვიდრე პლაცებოს ჯგუფში. ცხოვრების ხარისხი pMMR პაციენტებში შეფასდა და ორივე ჯგუფში მსგავსი იყო.
პემბროლიზუმაბის კვლევის დეტალები
NRG-GYO18 კვლევაში ჩართული იყო 816 პაციენტი გაზომვადი დაავადებით (III ან IVA სტადია), IVB სტადიის ან რეციდიული ენდომეტრიუმის კიბოთი. ეს პაციენტები რანდომულად განაწილდნენ, რათა პემბროლიზუმაბი ან პლაცებო სტანდარტულ ქიმიოთერაპიასთან — პაკლიტაქსელსა და კარბოპლატინთან — ერთად მიეღოთ.
პაციენტები ორ ჯგუფად დაიყვნენ იმის მიხედვით, ჰქონდათ თუ არა dMMR ან pMMR სიმსივნე. წარსულში ქიმიოთერაპია დასაშვები იყო მხოლოდ მაშინ, თუ იგი ადიუვანტურად (ოპერაციის შემდგომი დამცავი მკურნალობის სახით) ჩატარდა და ამ ჩარევიდან სულ მცირე 12 თვე იყო გასული.
პირველადი სამიზნე შედეგი დაავადების ორივე ჯგუფში პროგრესირების გარეშე გადარჩენა იყო.
- dMMR ჯგუფში პემბროლიზუმაბის ჯგუფის პროგრესირების გარეშე გადარჩენის მედიანა მიღწეული არ იყო, რადგან პაციენტთა ნახევარზე მეტი მკურნალობაზე პასუხს აგრძელებდა; პლაცებოს ჯგუფში კი იგი 7,6 თვე იყო (HR, 0,30; P < 0,001);
- pMMR ჯგუფში კი შესაბამისი მაჩვენებლები 13,1 და 8,7 თვე იყო (HR, 0,54; P < 0,001).
ცხოვრების ხარისხი pMMR ჯგუფში საწყის ეტაპზე შეფასდა და რანდომიზაციიდან 6 კვირის შემდეგ პემბროლიზუმაბისა და პლაცებოს ჯგუფებში მსგავსი იყო (შესაბამისად, 86% და 87%). შემდგომი, წინასწარ დაგეგმილი ინტერვალებით (18, 30 და 54 კვირებზე) შეფასებები გრძელდება.
გვერდითი მოვლენები პემბროლიზუმაბისა და კომბინირებული ქიმიოთერაპიისთვის მოსალოდნელის შესაბამისი და ორივე ჯგუფში მსგავსი იყო. dMMR ჯგუფში ნებისმიერი მიზეზით გამოწვეული გვერდითი მოვლენა აღინიშნა პემბროლიზუმაბის ჯგუფის პაციენტთა 98,2%-ში და პლაცებოს ჯგუფის 99,1%-ში. pMMR ჯგუფში ეს მაჩვენებლები, შესაბამისად, 93,5% და 93,4% იყო. dMMR ჯგუფში 3. ან უფრო მაღალი ხარისხის გვერდითი მოვლენები პემბროლიზუმაბის ჯგუფის 63,3%-ში და პლაცებოს ჯგუფის 47,2%-ში დაფიქსირდა. მსგავსი შედეგები აღინიშნა pMMR ჯგუფშიც: 55,1%, შედარებისთვის — 45,3%.
შედეგი
შეჯამების სახით, შორსწასული ან რეციდიული ენდომეტრიუმის კიბოს მქონე პაციენტებისთვის ქიმიოთერაპიაზე იმუნოთერაპიის დამატება უფრო ეფექტიან სამკურნალო ვარიანტს გვთავაზობს. ორმა რანდომიზებულმა ფაზა 3-ის კლინიკურმა კვლევამ აჩვენა, რომ პემბროლიზუმაბისა და დოსტარლიმაბის გამოყენებით პროგრესირების გარეშე გადარჩენის მაჩვენებლები და ცხოვრების ხარისხი მნიშვნელოვნად გაუმჯობესდა. ეს მიგნებები ენდომეტრიუმის კიბოს მკურნალობაში ახალ ეპოქაზე მიუთითებს.
ამასთან, პასუხგასაცემია კითხვები: არის თუ არა იმუნოთერაპია საუკეთესო არჩევანი ყველა პაციენტისთვის; შეიძლება თუ არა pMMR სიმსივნეებში იმუნური საკონტროლო წერტილის ინჰიბიტორით მკურნალობის ეფექტიანობის გასაზრდელად სხვა პრეპარატების დამატება; და როგორი უნდა იყოს მკურნალობის თანმიმდევრობა. ასევე ჯერ უცნობია, როგორ იმოქმედებს საერთო გადარჩენის ანალიზი გადაწყვეტილების მიღებაზე და რა პირობებით გაიცემა FDA-ს ნებართვები. ამიტომ იმუნოთერაპიისა და ენდომეტრიუმის კიბოს მკურნალობის განვითარებასთან ერთად მეტი კვლევა და კლინიკური ცდაა საჭირო.
*
როგორ მოწმდება dMMR?
dMMR (Mismatch Repair-deficient) სიმსივნეების ტესტირება, ჩვეულებრივ, ქსოვილის ნიმუშების აღებითა და მოლეკულური პათოლოგიის ან გენეტიკურ ლაბორატორიებში შესწავლით ხდება. გამოიყენება ორი ძირითადი მეთოდი:
-
იმუნოჰისტოქიმია (IHK): ამ მეთოდით ვლინდება dMMR-თან დაკავშირებული ცილების ნაკლებობა ან დაბალი დონე. IHK ანტისხეულების მეშვეობით კონკრეტულ ცილებს უმიზნებს და მათი არსებობის ან არარსებობის შესახებ ინფორმაციას იძლევა. MMR-ის ცილებია MLH1, MSH2, MSH6 და PMS2. ერთი ან რამდენიმე ცილის ნაკლებობის ან დაბალი დონის გამოვლენა შესაძლოა dMMR სიმსივნეზე მიანიშნებდეს.
-
მიკროსატელიტური არასტაბილურობის (MSI) ტესტი: MSI ტესტი სიმსივნიდან და ნორმალური ქსოვილიდან აღებული დნმ-ის ნიმუშების შედარებით ტარდება. ტესტი ადგენს, მოხდა თუ არა ცვლილებები მიკროსატელიტურ უბნებში (დნმ-ის განმეორებად მოკლე მიმდევრობებში). ასეთი ცვლილებები შესაძლოა MMR მექანიზმის დარღვევაზე მიანიშნებდეს. MSI ტესტის შედეგები, ჩვეულებრივ, სამ კატეგორიად იყოფა: MSI-მაღალი (MSI-H), MSI-დაბალი (MSI-L) და მიკროსატელიტურად სტაბილური (MSS). MSI-H dMMR სიმსივნეებზე მიუთითებს.
ორივე მეთოდი ხშირად ერთად გამოიყენება, რადგან ერთი მეთოდით მიღებული შედეგის მეორე მეთოდით გადამოწმება შესაძლებელია. ეს dMMR სიმსივნეების დიაგნოსტიკისას უფრო ზუსტ და სანდო შედეგებს უწყობს ხელს.
წყაროები
2. Ramez N. Eskander, Michael W. Sill, Lindsey Beffa, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Advanced Endometrial Cancer. NEJM 2023 წლის 27 მარტი
ეს სტატია სასარგებლო იყო თქვენთვის?
თქვენი გამოხმაურება გვეხმარება შინაარსის გაუმჯობესებაში.
მკითხველთა კომენტარები
გაგვიზიარეთ თქვენი კომენტარი
თქვენი სახელი და კომენტარი მხოლოდ ადმინისტრატორის დამტკიცების შემდეგ გამოქვეყნდება. ელფოსტის მისამართი ვიზიტორებს არასოდეს ეჩვენებათ.
პირველმა დაწერეთ კომენტარი.