Endometrium (uşaqlıq) xərçənginin birinci xətt müalicəsində immunoterapiya fərq yaratdı

Endometrium xərçəngi uşaqlıq xərçənglərinin ən yayılmış növüdür və qadınlarda ən çox görülən ginekoloji xərçənglərdəndir. Uşaqlığın daxili qatı olan endometriumda başlayır, adətən menopauzaya girmiş qadınlarda görülür.

Endometrium xərçəngi tezliyi və ölüm göstəricisi artan azsaylı xərçənglərdən biridir, dünyada qadınlar arasında ən yayılmış üçüncü xərçəng, xərçəngdən ölümün dördüncü əsas səbəbidir.

Xəstələrin yarısından çoxuna erkən mərhələdə diaqnoz qoyulur. Çünki bu xərçəng adətən anormal vaginal qanaxma kimi aydın əlamətlər verir. Qadınlar tibbi yardım axtarır və daha erkən diaqnoz qoyulur. Lakin təxminən 25-30%-na 3-cü və 4-cü mərhələdə diaqnoz qoyulur. İrəliləmiş və ya metastatik endometrial xərçəngli qadınların sağqalımı son 40 ildə çox dəyişməyib. Bu, sistemik müalicədə irəliləyişlərin məhdudluğu ilə bağlıdır.

Uşaqlıq xərçəngi müalicəsində yeni dövr

Lakin iki ayrı randomizə faza 3 klinik araşdırmanın nəticələrinə görə irəliləmiş və ya təkrarlayan endometrial xərçəngdə standart kimyaterapiyaya immunoterapiya əlavəsi əhəmiyyətli dərəcədə daha yaxşı nəticələrə kömək edir.

Bir araşdırmada pembrolizumab (Keytruda), digərində dostarlimab (Jemperli) kimyaterapiyaya əlavə edilib. Hər ikisi Society of Gynecologic Oncology 2023 Annual Meeting on Women's Cancer toplantısında təqdim edilib, eyni zamanda 27 Martda New England Journal of Medicine jurnalında dərc olunub.

Bu iki məqalə endometrial xərçəng müalicəsində yeni dövr deməkdir. İmmunoterapiyanı standart kimyaterapiya ilə birləşdirməklə irəliləmiş və ya təkrarlayan endometrial xərçəngdə birinci xətt sistemik müalicəsi üçün daha effektiv seçimimiz olur.

Dostarlimab əvvəllər 2021-də DNT uyğunsuzluq bərpası çatışmazlığı (dMMR) olan şişli, irəliləmiş və ya təkrarlayan endometrial xərçəng xəstələrinin “ikinci xətt” müalicəsi üçün FDA (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) təsdiqi almışdı. İki yeni araşdırma bərpa qabiliyyəti saxlanmış (pMMR) xəstələrdə də standart kimyaterapiyaya immunoterapiya əlavə etməkdən klinik əhəmiyyətli fayda göstərir.

Dostarlimab sınağının təfərrüatları

RUBY adlı faza 3 dostarlimab araşdırması onu standart kimyaterapiyaya əlavə etməkdən ən böyük faydanın dMMR xəstəliyində olduğunu göstərib. İştirakçıların 24%-nü təşkil edən dMMR müsbət alt qrupda irəliləmə və ya ölüm riski 72% aşağı olub. Bütün qrupda isə dostarlimabın kimyaterapiyaya əlavə edilməsi irəliləmə və ya ölüm riskini 36% azaldıb.

Dostarlimab sınağı III-IV mərhələ və ya ilk dəfə təkrarlayan endometrial xərçəngi olan, standart karboplatin və paklitaksel kimyaterapiyası alan 494 xəstədə aparılıb. Xəstələr 3 ilə qədər hər 6 həftədən bir dostarlimab (1000 mg) və ya plasebo üçün randomizə edilib. 118 xəstədə (23,9%) dMMR və yüksək mikrosatellit qeyri-sabitliyi (MSI-H) şişləri olub.

• dMMR-MSI-H alt qrupunda dostarlimab qolunda 24 ayda təxmini proqressiyasız (irəliləməsiz) sağqalım 61,4%, plasebo qolunda isə 15,7% olub.
• Bütün qrupda 24 aylıq proqressiyasız sağqalım 36,1%, müqayisə qolunda 18,1% olub.
• pMMR və mikrosatellit sabit (MSS) xəstələrdə proqressiyasız sağqalımın əvvəlcədən müəyyən edilmiş araşdırıcı təhlili də klinik əhəmiyyətli fayda göstərib.
• Ümumi sağqalım da dostarlimabın xeyrinə olub, 24 ayda dostarlimab alanların 71,3%-ü, plasebo alanların 56%-sı sağ olub.
• dMMR-MSI-H qrupunda ümumi cavab göstəricisi dostarlimab qolunda 77,6%, plasebo qolunda 69% olub.
• pMMR-MSS populyasiyasında isə göstəricilər müvafiq olaraq 68,1% və 63,4% olub.

Ən çox görülən yan təsirlər ürəkbulanma, saç tökülməsi və yorğunluq idi. Dostarlimab qolunda yan təsirlər plasebodan daha ağır olub. Həyat keyfiyyəti pMMR xəstələrində qiymətləndirilib və iki qrupda oxşar olub.

Pembrolizumab sınağının təfərrüatları

NRG-GYO18 sınağı ölçülə bilən xəstəliyi (III və ya IVA mərhələ) olan, yaxud IVB mərhələ və ya təkrarlayan endometrial xərçəngli 816 xəstəni əhatə edib. Xəstələr pembrolizumab və ya plasebo ilə standart paklitaksel və karboplatin kimyaterapiyası almaq üçün randomizə edilib.

Xəstələr dMMR və ya pMMR şişlərinə görə iki qola ayrılıb. Əvvəlki kimyaterapiya yalnız adjuvant (əməliyyatsonrası qoruyucu) tətbiq olunubsa və bu tətbiqdən ən azı 12 ay əvvəl aparılıbsa qəbul edilib.

Əsas hədəf nəticə iki xəstəlik qrupunda proqressiyasız sağqalım idi.

• dMMR qrupunda median proqressiyasız sağqalım pembrolizumab qolunda xəstələrin yarısından çoxu cavab verməyə davam etdiyi üçün əldə edilməyib, plasebo qolunda isə 7,6 ay olub (HR, 0,30; P < 0,001);
• pMMR qrupunda isə 13,1 ay və 8,7 ay olub (HR, 0,54; P < 0,001).

Həyat keyfiyyəti pMMR qrupunda başlanğıcda qiymətləndirilib və randomizasiyadan 6 həftə sonra pembrolizumab və plasebo qruplarında (müvafiq olaraq 86% və 87%) oxşar olub. Sonrakı planlı vaxtlarda (18, 30 və 54 həftə) qiymətləndirmələr davam edir.

Yan təsirlər pembrolizumab və kombinə kimyaterapiya üçün gözlənildiyi kimi, hər iki qrupda oxşar olub. dMMR qrupunda hər hansı səbəbdən yan təsirlər pembrolizumab alanların 98,2%-sində, plasebo alanların 99,1%-ində yaranıb. pMMR qrupunda müvafiq göstəricilər 93,5% və 93,4% olub. dMMR qrupunda 3-cü və ya daha yüksək dərəcəli yan təsirlər pembrolizumab qolunun 63,3%-ündə, plasebo qolunun 47,2%-sində görülüb. pMMR qrupunda da oxşar nəticələr olub: 55,1%, müqayisə qolunda 45,3%.

Nəticə

Nəticədə irəliləmiş və ya təkrarlayan endometrial xərçəngdə kimyaterapiyaya immunoterapiya əlavə edilməsi daha effektiv müalicə verir. İki randomizə faza 3 araşdırma pembrolizumab və dostarlimab istifadəsi ilə proqressiyasız sağqalımın və həyat keyfiyyətinin xeyli artdığını göstərib. Bu tapıntılar endometrial xərçəng müalicəsində yeni dövrə işarədir.

Lakin immunoterapiyanın hamı üçün ən yaxşı seçim olub-olmaması, pMMR şişlərində immun nəzarət nöqtəsi inhibitorlarının effektivliyini artırmaq üçün əlavə dərmanlar və müalicə ardıcıllığı kimi suallar cavablanmalıdır. Ümumi sağqalım təhlilinin qərarverməyə necə təsir edəcəyi və FDA təsdiqlərinin hansı şərtlərlə veriləcəyi də hələ məlum deyil. Buna görə irəliləyişlərlə birlikdə daha çox araşdırma və klinik sınaq lazımdır.

*