Therapien gegen TELOMERASE, den Schlüssel zur Unsterblichkeit von Krebszellen

Der Grund dafür, dass Krebszellen als „unsterblich“ bezeichnet werden, sind die Telomeraseenzyme. In unseren früheren Beiträgen haben wir Telomere und das Telomeraseenzymund ihre Bedeutung bei der Krebsentstehung besprochen. Bekanntlich befinden sich an den Enden unserer Chromosomen Strukturen, die „Telomere“ genannt werden. Dadurch werden die Gene geschützt, während sich unsere Zellen vermehren. In unseren normalen Zellen verkürzen sich die Telomere mit zunehmendem Alter weiter. In unseren normalen Zellen besteht keine Aktivität des Telomeraseenzyms. In Krebszellen ist die Telomeraseaktivität jedoch sehr hoch. Dadurch können sich Krebszellen sehr schnell und über lange Zeit vermehren. All diese Eigenschaften haben gezeigt, dass Telomerase bei der Entwicklung einer wirksamen Behandlungsstrategie eine wichtige Rolle spielt.

Gegen Telomerase gerichtete Therapien umfassen 3 unterschiedliche Ansätze

1. Telomerase-Immuntherapie

Die in den letzten Jahren bei Krebsbehandlungen zu erfolgreichen Ergebnissen führenden Immuntherapien sollen auch bei gegen Telomerase gerichteten Behandlungen eingesetzt werden. Das HTERT-Protein, ist für die wirksame Funktion des Telomeraseenzyms erforderlich. Die Feststellung einer sehr hohen Aktivität des HTERT-Proteins in Tumorzellen rückte die Vorstellung eines potenziellen Angriffsziels in den Vordergrund. Aus diesem Grund wurden Telomeraseimpfstoffe entwickelt.

1. GRNVAC1: Dendritische Zellen, die für die Aktivierung von T-Zellen sorgen, werden dem Patienten entnommen, so verändert, dass sie das HTERT-Protein erkennen, und dem Patienten wieder zugeführt. Dadurch sollen kämpfende T-Zellen aktiviert werden und Tumorzellen angreifen, in denen das HTERT-Protein aktiv ist. Diese Methode wird bei Prostatakrebs erprobt; klinische Untersuchungen der Phase 1-2 klinische Studien laufen weiter.
2. GV1001: Es handelt sich um ein Peptidfragment, das einen Teil des HTERT-Proteins enthält. Mit diesem Peptid wurde versucht, im Körper eine Immunantwort gegen Tumoren mit hoher Telomeraseaktivität auszulösen. Derzeit laufen klinische Studien zu Leber-, Bauchspeicheldrüsen- und Lungenkrebs. In Studien der Phase-1 und Phase-2 wurden spezifische Immunantworten gegen Telomerase beobachtet. Gleichzeitig waren die Nebenwirkungen sehr gering. Man geht davon aus, dass dieser entwickelte Impfstoff insbesondere bei Bauchspeicheldrüsenkrebs wirksam sein wird

2. Telomerase-Gentherapie

Bislang gibt es weltweit keine zugelassene Gentherapie. Diese weiterhin experimentellen Behandlungen werden auf 2 Arten angegangen.

• Telomerase-Gentherapie: Mit speziell entwickelten Viren werden Gen-Silencer eingebracht. Diese Viren dringen ausschließlich in Zellen mit hohem Telomeraseenzymgehalt, also in Tumoren, ein. Durch die übertragenen Gen-Silencer wird die Telomeraseaktivität unterdrückt und die Krebszelle zerstört.
• Suizid-Gentherapie: Zunächst wird ein Genabschnitt eingebracht, der die Krebszelle zur Produktion eines bestimmten Enzyms veranlasst. Dieser Genabschnitt ist so konzipiert, dass das Enzym nur bei aktivem Telomerasegen produziert wird. Anschließend wird ein synthetisches Partikel entwickelt, das von diesem Enzym gespalten wird. An dieses synthetische Partikel wird zugleich eine giftige Substanz gebunden. Durch die Spaltung des Partikels in der Tumorzelle wird die giftige Substanz freigesetzt und die Krebszelle zerstört.
• Therapie mit onkolytischen Viren: Onkolytische Viren sind spezielle Viren, die ausschließlich Krebszellen angreifen. Zu diesem Zweck entwickelte Viren richten sich nur gegen Krebszellen mit hoher Telomeraseaktivität. In normalen Zellen vermehren sie sich nicht. Es bestehen jedoch Bedenken, dass sie auch Zellen mit hoher Telomeraseaktivität, nämlich Stammzellen beeinflussen könnten; hierzu laufen weitere Untersuchungen.

3. Telomerasehemmer

Das Telomeraseenzym benötigt RNA-Fragmente, um neue Telomere an die Chromosomenenden anzufügen. Es nutzt diese RNA-Fragmente gewissermaßen als Vorlage. Forscher haben zu diesem Zweck „künstliche RNA“ hergestellt und versucht, die Aktivität der Telomerase zu hemmen, indem sie deren Bindung an diese RNA ermöglichen. Das im Jahr 2014 entwickelte Imetelstat genannte Medikament wird weiterhin in klinischen Studien bei verschiedenen Krebsarten untersucht. Die FDA weist darauf hin, dass die Lebertoxizität des Medikaments sehr hoch ist.

Wann werden diese Untersuchungen also in den klinischen Alltag einziehen?

• Gegen Telomerase gerichtete Medikamente befinden sich weiterhin im experimentellen Stadium. In klinischen Studien wurde festgestellt, dass die Medikamente sehr viele Nebenwirkungen haben. Es wird an Systemen gearbeitet, die Krebszellen gezielter angreifen.
• Die sehr hohe Telomeraseaktivität in Krebszellen eröffnet die Möglichkeit, eine wirksame zielgerichtete Behandlung zu entwickeln.
• CRISPR/Cas9 Mit dieser Technologie wird erwartet, dass gegen das Telomeraseenzym gerichtete Behandlungen wirksamer werden.