درمان‌های هدف‌گیرنده تلومراز، کلید نامیرایی سلول‌های سرطانی

علت «نامیرا» نامیده شدن سلول‌های سرطانی، آنزیم‌های تلومراز هستند. در نوشته‌های قبلی درباره تلومرها و آنزیم تلومرازو اهمیت آنها در سرطانی شدن صحبت کرده بودیم. همان‌طور که می‌دانیم، در انتهای کروموزوم‌ها ساختارهایی به نام «تلومر» وجود دارند که هنگام تکثیر سلول‌ها از ژن‌ها محافظت می‌کنند. در سلول‌های طبیعی، تلومرها با افزایش سن پیوسته کوتاه‌تر می‌شوند. در سلول‌های طبیعی ما فعالیت آنزیم تلومراز وجود ندارد، اما فعالیت این آنزیم در سلول‌های سرطانی بسیار زیاد است. به این ترتیب سلول‌های سرطانی می‌توانند بسیار سریع و برای مدتی طولانی تکثیر شوند. همه این ویژگی‌ها نشان داده‌اند که تلومراز در توسعه یک راهبرد درمانی مؤثر جایگاه مهمی دارد.

درمان‌های هدف‌گیرنده تلومراز شامل 3 رویکرد متفاوت هستند

1. ایمنی‌درمانی تلومراز

در سال‌های اخیر، نتایج موفقیت‌آمیز درمان سرطان با ایمنی‌درمانی‌ها سبب شده است که استفاده از آنها در درمان‌های هدف‌گیرنده تلومراز نیز هدف قرار گیرد. پروتئین HTERTبرای کارکرد مؤثر آنزیم تلومراز ضروری است. بسیار بالا بودن فعالیت پروتئین HTERT در سلول‌های توموری، این ایده را مطرح کرده که می‌تواند هدف بالقوه‌ای باشد. به همین دلیل، واکسن‌های تلومراز توسعه یافته‌اند.

1. GRNVAC1: سلول‌های دندریتیک (که سلول‌های T را فعال می‌کنند) از بیمار گرفته و طوری اصلاح می‌شوند که پروتئین HTERT را بشناسند، سپس به بیمار بازگردانده می‌شوند. هدف آن است که سلول‌های جنگجوی T فعال شوند و به سلول‌های توموری دارای HTERT فعال حمله کنند. این روش برای سرطان پروستات آزمایش می‌شود و فاز 1-2 کارآزمایی‌های بالینی آنها ادامه دارند.
2. GV1001: قطعه‌ای پپتیدی است که بخشی از پروتئین HTERT را در بر می‌گیرد. با این پپتید تلاش شده در بدن پاسخ ایمنی علیه تومورهای دارای فعالیت بالای تلومراز ایجاد شود. در حال حاضر کارآزمایی‌های بالینی آن برای سرطان‌های کبد، پانکراس و ریه ادامه دارند. در مطالعات فاز-1 و فاز-2، پاسخ‌های ایمنی اختصاصی علیه تلومراز دیده شده‌اند و عوارض جانبی نیز بسیار کم یافت شده‌اند. تصور می‌شود این واکسن توسعه‌یافته به‌ویژه برای سرطان‌های پانکراس مؤثر باشد

2. ژن‌درمانی تلومراز

تاکنون در جهان هیچ ژن‌درمانی تأییدشده‌ای وجود ندارد. به این درمان‌ها که هنوز در مرحله آزمایشی هستند، به 2 شیوه پرداخته می‌شود.

• ژن‌درمانی تلومراز: خاموش‌کننده‌های ژن با ویروس‌های ویژه طراحی‌شده فرستاده می‌شوند. این ویروس‌ها فقط وارد سلول‌های دارای آنزیم تلومراز بالا، یعنی تومورها می‌شوند. به این ترتیب با خاموش‌کننده‌های ژن منتقل‌شده، فعالیت تلومراز مهار و سلول سرطانی نابود می‌شود.
• ژن‌درمانی خودکشی: ابتدا قطعه ژنی فرستاده می‌شود که تولید یک آنزیم مشخص را در سلول سرطانی ممکن می‌کند. این قطعه طوری طراحی شده که فقط در صورت فعال بودن ژن تلومراز آنزیم بسازد. سپس ذره مصنوعی‌ای طراحی می‌شود که این آنزیم آن را تجزیه می‌کند. ماده‌ای سمی نیز به این ذره مصنوعی متصل می‌شود. با تجزیه ذره درون سلول توموری، ماده سمی آزاد و سلول سرطانی نابود می‌شود.
• درمان با ویروس انکولیتیک: ویروس‌های انکولیتیک، ویروس‌های ویژه‌ای هستند که فقط به سلول سرطانی حمله می‌کنند. ویروس‌های طراحی‌شده برای این هدف، فقط سلول‌های سرطانی با فعالیت تلومراز بالا را هدف می‌گیرند و در سلول‌های طبیعی تکثیر نمی‌شوند. اما نگرانی وجود دارد که بر سلول‌های بنیادی که فعالیت تلومراز بالایی دارند نیز اثر بگذارند؛ مطالعات درباره این موضوع ادامه دارد.

3. مهارکننده‌های تلومراز

آنزیم تلومراز برای افزودن تلومرهای تازه به انتهای کروموزوم‌ها به قطعات RNA نیاز دارد و آنها را نوعی الگو قرار می‌دهد. پژوهشگران برای این هدف «RNA مصنوعی» تهیه کرده‌اند و با متصل کردن تلومرازها به این RNAها، کوشیده‌اند فعالیت آنها را مهار کنند. داروی این دارو در سال 2014 توسعه یافت. Imetelstat کارآزمایی‌های بالینی این دارو در انواع مختلف سرطان همچنان ادامه دارند. FDA می‌گوید سمیت کبدی این دارو بسیار زیاد است.

پس این مطالعات چه زمانی وارد کلینیک‌ها می‌شوند؟

• داروهای هدف‌گیرنده تلومراز هنوز در مرحله آزمایشی هستند. در کارآزمایی‌های بالینی مشخص شده عوارض داروها بسیار زیاد است. تلاش می‌شود سامانه‌هایی ساخته شوند که سلول سرطانی را اختصاصی‌تر هدف بگیرند.
• فعالیت بسیار زیاد تلومراز در سلول‌های سرطانی، فرصت توسعه درمان هدفمند مؤثری را فراهم می‌کند.
• CRISPR/Cas9 با این فناوری انتظار می‌رود درمان‌های هدف‌گیرنده آنزیم تلومراز مؤثرتر شوند.