سرطان سلول‌کوچک (نورواندوکرین) دهانه رحم: جدیدترین رویکردهای درمانی
در این مقاله
سرطان نورواندوکرین سلول‌کوچک دهانه رحم (سرویکس)، فقط حدود %1 سرطان‌های دهانه رحم را تشکیل می‌دهد، اما به دلیل گرایش به گسترش سریع، یکی از دشوارترین انواع است. پایه درمان، استفاده هم‌زمان از شیمی‌درمانی پلاتین و اتوپوزاید با جراحی یا پرتودرمانی است. امید جدید از داروهایی می‌آید که هدفی به نام DLL3 را نشانه می‌گیرند. این مطلب بر داده‌های MD Anderson NeCTuR، بزرگ‌ترین ثبت بیماران جهان، و پژوهش‌های بالینی جاری تکیه دارد.
- نادر و تهاجمی: حدود %1 سرطان‌های دهانه رحم؛ میانه سن هنگام تشخیص 38 است. در بزرگ‌ترین ثبت بیماران، بقای کلی 5 ساله در مرحله اولیه %71، در مرحله موضعی پیشرفته %36 و در بیماری گسترده %12 است. گسترش دوردست از راه خون، حتی در مرحله اولیه، شایع است.
- درمان استاندارد چندوجهی است: در مرحله اولیه، جراحی رادیکال و سپس شیمی‌درمانی؛ در تومور بزرگ یا موضعی پیشرفته، شیمی‌پرتودرمانی هم‌زمان با سیس‌پلاتین-اتوپوزاید و براکی‌تراپی. مانند سرطان سلول‌کوچک ریه، رژیم پلاتین-اتوپوزاید سنگ بنای درمان است.
- درمان ایمنی به‌تنهایی اغلب مؤثر نبود: در دو مطالعه کوچک ویژه سرطان نورواندوکرین دهانه رحم، هیچ پاسخی با داروهای هدف‌گیرنده PD-1 مشاهده نشد. امیدوارکننده‌ترین مسیر، آنتی‌بادی‌های دوویژه‌ای، کونژوگه‌های دارو-آنتی‌بادی و سلول‌های CAR-T است که پروتئین DLL3 موجود در بیشتر تومورها را هدف می‌گیرند؛ این موارد فعلاً در پژوهش‌های بالینی هستند.
- وقتی گزینه‌ها کاهش می‌یابند: باید آزمایش ژنتیکی گسترده تومور (NGS)، DLL3 و نوع HPV بررسی شود؛ پاتولوژی باید با نظر دوم تأیید شود. بیماران مناسب می‌توانند به پژوهش‌های DLL3 و درمان سلولی در آمریکا، اروپا و آسیا ارجاع داده شوند.
چرا این موضوع مهم است؟
اکثریت بزرگی از سرطان‌های دهانه رحم از نوع سلول سنگفرشی یا آدنوکارسینوم هستند و برای این انواع، پیشرفت‌های مهمی در غربالگری، واکسیناسیون و درمان حاصل شده است. اما سرطان نورواندوکرین سلول‌کوچک خارج از این چارچوب قرار دارد. بر اساس ثبت‌های سرطان آمریکا، بین 2004-2021 فقط %1,0 تمام سرطان‌های دهانه رحم از این نوع بودند؛ با این حال، نسبت آن سالانه حدود %3,2 افزایش می‌یابد. بروز در زنان جوان، توانایی گسترش سریع به اندام‌های دوردست حتی در مرحله اولیه و هرگز انجام نشدن مطالعات تصادفی‌سازی‌شده بزرگ، بیماران و پزشکان را با تصمیم‌های دشوار روبه‌رو می‌کند.
این سرطان از نظر زیستی رفتاری مشابه سرطان سلول‌کوچک ریه (KHAK) دارد؛ درمان نیز تا حد زیادی از تجربه KHAK اقتباس شده است. این شباهت، این پرسش را مطرح می‌کند که آیا داروهای جدید تأییدشده در KHAK می‌توانند برای این بیماران نیز امیدبخش باشند. در این مطلب، درمان استاندارد، داروهای جدید، درمان‌های سلولی، واکسن‌های درمانی و مراکز قابل مراجعه در جهان هنگام کاهش گزینه‌های درمان را با هم بررسی می‌کنیم.
سرطان سلول‌کوچک دهانه رحم چگونه درمان می‌شود؟
سرطان نورواندوکرین سلول‌کوچک دهانه رحم نیازمند درمان چندوجهی است که در آن شیمی‌درمانی همراه با جراحی یا پرتودرمانی استفاده می‌شود. در مرحله اولیه، هیسترکتومی رادیکال و سپس شیمی‌درمانی پلاتین-اتوپوزاید، و در تومورهای بزرگ یا موضعی پیشرفته، شیمی‌پرتودرمانی هم‌زمان با سیس‌پلاتین-اتوپوزاید و براکی‌تراپی انجام می‌شود. در بیماری گسترده نیز درمان نخست پلاتین-اتوپوزاید است؛ توپوتکان، پاکلیتاکسل و بواسیزوماب یک گزینه هستند.
چه نوع بیماری است؟
| ویژگی | دانسته‌ها |
|---|---|
| فراوانی | حدود %1 سرطان‌های دهانه رحم (آمریکا، 2004-2021: 539 مورد در 54.987 بیمار)؛ در یک مجموعه تک‌مرکزی از ترکیه، 9 کارسینوم نورواندوکرین در 453 بیمار (%1,98) |
| سن | میانه 38 سال (NeCTuR، 453 بیمار) |
| مرحله هنگام تشخیص (NeCTuR) | %29 اولیه، %50 موضعی پیشرفته، %21 گسترده |
| ارتباط با HPV | در نوع سلول‌کوچک، حدود %85 HPV مثبت؛ عمدتاً HPV18 (%51)، فقط HPV16 برابر با %10 |
| پاتولوژی | رنگ‌آمیزی‌های سیناپتوفیزین، کروموگرانین، CD56 و INSM1 از تشخیص حمایت می‌کنند؛ حساسیت INSM1 برابر با %94 و اختصاصیت آن %98 است. TTF-1 در تومور با منشأ دهانه رحم نیز ممکن است مثبت باشد؛ بنابراین افتراق از متاستاز ریه با بررسی بالینی و تصویربرداری انجام می‌شود. |
| تغییرات ژنتیکی | PIK3CA %18-20، MYC %15، TP53 %15-17، PTEN %14، KRAS %7-11؛ بار جهش توموری بالا %2,1، MSI بالا %2,7. از نظر ژنتیکی، بیش از KHAK ریه به سایر سرطان‌های دهانه رحم شباهت دارد. |
| DLL3 | در حدود %72-81 تومورها وجود دارد؛ بیان شدید (بالا) بین %13 و %49 گزارش شده است |
پاتولوژی صحیح در تشخیص اهمیت حیاتی دارد: انواع سلول‌کوچک، سلول‌بزرگ و مختلط درمان را تغییر می‌دهند. برای این تومور نادر، نظر دوم پاتولوژیست باتجربه در حوزه زنان توصیه می‌شود. اگرچه تومور با HPV مرتبط است، گسترش آن به سرطان سلول‌کوچک ریه شباهت دارد: سریع و از راه خون. برای مرحله‌بندی، PET-CT تمام بدن و MRI مغز توصیه می‌شود.
در هر مرحله چه انتظاری می‌رود؟
بقا بر حسب مرحله
درصد. ستون‌های رنگی مربوط به ثبت MD Anderson NeCTuR (453 بیمار) و ستون‌های تیره مربوط به ثبت سرطان SEER آمریکا (2004-2021) هستند.
در همان داده‌های SEER، بقای 5 ساله در سایر انواع سرطان دهانه رحم، در مرحله I برابر با %82,5-91,3 و در مرحله IV برابر با %18,2 است. تعریف مراحل در این دو منبع متفاوت است؛ نباید مستقیماً با یکدیگر مقایسه شوند.
در مرحله اولیه، اندازه تومور نیز مهم است: در NeCTuR، بقای بدون پیشرفت 5 ساله در تومورهای 2 cm و کوچک‌تر، %68 و در تومورهای 2-4 cm، %43 بود. هنگامی که بیماری عود می‌کند، اغلب در اندام‌های دوردست (ریه، کبد، استخوان، مغز) ظاهر می‌شود. در یک مجموعه، بیماری در %66 بیماران با میانه زمان 8,4 ماه عود کرد؛ عود در میدان پرتودرمانی نادر بود. بنابراین شیمی‌درمانی سیستمیک، بخش ضروری درمان است.
درمان استاندارد: رویکرد بر حسب مرحله
برای این سرطان مطالعه تصادفی‌سازی‌شده بزرگ وجود ندارد. توصیه‌ها بر گزارش‌های اجماع انجمن انکولوژی زنان آمریکا (SGO، 2011) و گروه بین‌المللی سرطان‌های زنان (GCIG، 2014)، راهنمای شبکه ملی جامع سرطان آمریکا (NCCN) و مجموعه‌های گذشته‌نگر بیماران تکیه دارند. اصل مشترک این است: جراحی به‌تنهایی یا پرتودرمانی به‌تنهایی کافی نیست؛ شیمی‌درمانی پلاتین-اتوپوزاید باید بخشی از درمان باشد.
شکل 1 · درمان سرطان سلول‌کوچک دهانه رحم بر حسب مرحله
نمودار ساده‌شده بر اساس توصیه‌های NCCN؛ تصمیم نهایی در شورای تومور و با مشارکت بیمار گرفته می‌شود.
شواهد بر چه چیزی تکیه دارند؟
| مطالعه | بیماران | یافته |
|---|---|---|
| گروه انکولوژی زنان تایوان (Wang، 2012) | 179 بیمار، گذشته‌نگر | در مرحله IIB-IVB، بقای اختصاصی سرطان 5 ساله در دریافت‌کنندگان شیمی‌پرتودرمانی و حداقل 5 دوره اتوپوزاید-پلاتین، %75,0 و در سایرین %16,9 بود. مبنای قاعده «حداقل 5 دوره» |
| چندمرکزی چین (Huang، 2014) | 72 بیمار، گذشته‌نگر | بقای کلی 3 ساله با شیمی‌درمانی ترکیبی حاوی پلاتین %64,8 و با سایر درمان‌ها %25,2 بود |
| NeCTuR (Salvo، 2023) | 453 بیمار، ثبت | در بیماری گسترده، پلاتین-اتوپوزاید (HR 0,33) و پرتودرمانی با هدف درمان قطعی (HR 0,32) با بقای بهتر مرتبط‌اند |
| پایگاه ملی داده‌های سرطان آمریکا (Wharton، 2020) | 542 بیمار | بین شیمی‌پرتودرمانی و جراحی + شیمی‌درمانی تفاوتی وجود ندارد (میانه 44 و 47 ماه)؛ افزودن براکی‌تراپی به شیمی‌پرتودرمانی با بقا ارتباط دارد (35 و 19 ماه) |
| فراتحلیل (Fan، 2025) | 5 مطالعه، 650 بیمار، مرحله I-II | به نفع درمان آغازشده با جراحی (بقای کلی HR 0,53)، اما تفاوت بین مطالعات و سوگیری انتخاب زیاد است |
| MD Anderson (Stecklein، 2016) | 40 بیمار | در بیماران مرحله اولیه با غدد لنفاوی منفی، بقای بدون رویداد با شیمی‌پرتودرمانی بهتر از جراحی است |
نقش شیمی‌درمانی پلاتین-اتوپوزاید (داده‌های گذشته‌نگر)
درصد. ستون رنگی، بیماران دریافت‌کننده درمان فشرده حاوی پلاتین و ستون خاکستری، سایر بیماران همان مجموعه را نشان می‌دهد.
این‌ها مقایسه‌های تصادفی‌سازی‌شده نیستند، بلکه گذشته‌نگرند: بیمارانی که توان دریافت درمان فشرده‌تر را دارند، معمولاً جوان‌تر و در وضعیت بهتری هستند (سوگیری انتخاب). با این حال، همه مجموعه‌ها جهت یکسانی نشان می‌دهند. EP: اتوپوزاید و پلاتین.
پرسش جراحی یا شیمی‌پرتودرمانی بی‌پاسخ است: یک فراتحلیل به نفع جراحی، یک مجموعه MD Anderson به نفع شیمی‌پرتودرمانی و پایگاه داده آمریکا در جهت نبود تفاوت نتیجه داد. در عمل، تصمیم باید بر اساس اندازه تومور، وضعیت غدد لنفاوی و ترجیح بیمار در مرکزی باتجربه گرفته شود. اگرچه به دلیل خطر متاستاز مغزی، پرتودهی پیشگیرانه مغز مورد بحث است، داده‌ها محدودند؛ در یک مجموعه، مغز در هیچ بیمار نخستین و تنها محل عود نبود و نویسندگان فایده این درمان را کم دانستند.
هنگام عود یا گسترش بیماری
در بیماری گسترده یا عودکرده، گزینه نخست همچنان پلاتین-اتوپوزاید است. در مطالعه گذشته‌نگر MD Anderson، در دریافت‌کنندگان توپوتکان، پاکلیتاکسل و بواسیزوماب (TPB) شامل 13 بیمار، میانه بقای بدون پیشرفت 7,8 ماه و در دریافت‌کنندگان سایر رژیم‌ها 4,0 ماه بود (HR 0,21)؛ نرخ پاسخ حدود %46 بود. اما بقای کلی تفاوت نداشت (9,7 و 9,4 ماه). برای خط دوم و بعدتر، داده آینده‌نگر وجود ندارد؛ داروهای مورد استفاده در سایر سرطان‌های دهانه رحم (ایرینوتکان، توپوتکان، تاکسان‌ها) و داروهای تأییدشده در KHAK آزموده می‌شوند.
آیا درمان ایمنی (ایمنی‌درمانی) در این سرطان مؤثر است؟
در سایر سرطان‌های دهانه رحم، ایمنی‌درمانی‌هایی مانند پمبرولیزوماب بخشی از درمان استاندارد هستند. اما بیشتر این مطالعات نوع نورواندوکرین را شامل نمی‌شدند: KEYNOTE-826 فقط انواع سلول سنگفرشی، آدنواسکواموس و آدنوکارسینوم را پذیرفت. داده‌های ویژه نوع نورواندوکرین ناامیدکننده بودند:
نرخ پاسخ در بیماری عودکرده: ایمنی‌درمانی و شیمی‌درمانی
نرخ پاسخ عینی (درصد). ستون رنگی ایمنی‌درمانی و ستون خاکستری شیمی‌درمانی برای مقایسه را نشان می‌دهد.
در مطالعات پمبرولیزوماب و کادونیلیماب، میانه بقای بدون پیشرفت 2,1-2,2 ماه بود. مطالعه DART تومورهای با منشأ اندام‌های مختلف را شامل می‌شد؛ نتیجه ویژه دهانه رحم گزارش نشد. داده کادونیلیماب از منبع ثانویه گرفته شده است. مقایسه بین مطالعات مختلف، غیرمستقیم است؛ گروه‌های بیمار، درمان‌های قبلی و مدت پیگیری متفاوت‌اند.
با این حال، وضعیت کاملاً منفی نیست. مجموعه‌ای شامل 3 بیمار با پاسخ‌های طولانی‌مدت به نیوولوماب و ایپیلیموماب در سرطان نورواندوکرین دهانه رحم و یک گزارش مورد با پاسخ کامل منتشر شده‌اند. این دو دارو، ترکیبی هستند که در متاستاز مغزی ملانوما نیز استفاده می‌شود. همچنین در بیماران نادری که تومور آن‌ها MSI بالا یا بار جهش بالا دارد، ایمنی‌درمانی با تأییدهای مستقل از اندام قابل استفاده است. بنابراین تصمیم ایمنی‌درمانی باید بر اساس زیست‌نشانگرها و ترجیحاً در چارچوب پژوهش بالینی گرفته شود.
جدیدترین مسیر: داروهای هدف‌گیرنده DLL3
DLL3 پروتئینی است که معمولاً درون سلول قرار دارد، اما به مقدار زیاد روی سطح سلول‌های سرطان نورواندوکرین یافت می‌شود. چون در بافت‌های سالم بسیار کم وجود دارد، هدف مناسبی است. DLL3 در سرطان‌های نورواندوکرین دهانه رحم شایع است: در یک تحلیل مولکولی شامل 62 بیمار، در %81 تومورها و در مطالعه‌ای در 2026 شامل 91 بیمار، در %72,5 یافت شد. اما نسبت بیان «بالا» بسته به مطالعه بین %13 و %49 متفاوت است و اثر داروها تا حد زیادی در تومورهای با بیان بالا دیده می‌شود.
شکل 2 · داروهای هدف‌گیرنده DLL3 چگونه عمل می‌کنند؟
سه فناوری متفاوت از یک هدف مشترک استفاده می‌کنند.
| دارو | نوع | وضعیت | داده در سرطان نورواندوکرین خارج از ریه |
|---|---|---|---|
| تارلاتاماب (Imdelltra) | دوویژه‌ای DLL3 × CD3 | تأیید FDA در KHAK (تسریع‌شده در مه 2024، کامل در نوامبر 2025)؛ تأیید اتحادیه اروپا در ژوئن 2026 | وجود ندارد. در فاز 3 DeLLphi-304 در KHAK، میانه بقای کلی از 8,3 به 13,6 ماه رسید (HR 0,60). یک مطالعه فاز 2 (TAURUS، تایوان) که سرطان نورواندوکرین با منشأ زنان را می‌پذیرد، برنامه‌ریزی می‌شود |
| ابریکستامیگ (BI 764532) | دوویژه‌ای DLL3 × CD3 | پژوهشی (Boehringer Ingelheim) | DAREON-1: در 60 بیمار، پاسخ در تومورهای با DLL3 بالا %40 و در تومورهای با بیان پایین %3,3 بود؛ در DAREON-7 همراه با شیمی‌درمانی خط اول، در 25 بیمار %72 |
| زوسیلورتاتوگ پلیتکان (ZL-1310) | کونژوگه دارو-آنتی‌بادی DLL3 | پژوهشی (Zai Lab)؛ وضعیت مسیر سریع FDA (مه 2026، سرطان نورواندوکرین خارج از ریه) | پاسخ در 34 بیمار %38 |
| MK-6070 (HPN328) | دوویژه‌ای DLL3 × CD3 | پژوهشی (MSD) | پاسخ نسبی در هر 2 بیمار از 2 بیمار مبتلا به سرطان سلول‌کوچک مثانه |
| LB2102، ML261 | DLL3 CAR-T | فاز 1 | LB2102: پاسخ در 20 بیمار با منشأ ریوی %28,6. ML261 (SPECTRAL-1، دانشگاه واشینگتن) سرطان نورواندوکرین خارج از ریه را نیز می‌پذیرد |
نرخ پاسخ با داروهای هدف‌گیرنده DLL3
نرخ پاسخ عینی (درصد). ستون رنگی سرطان نورواندوکرین خارج از ریه و ستون خاکستری تومورهای با منشأ ریوی را برای مقایسه نشان می‌دهد.
ستون قرمز نشان می‌دهد اثربخشی در تومورهای با بیان پایین DLL3 بسیار محدود است؛ بنابراین آزمایش DLL3 اهمیت دارد. نتیجه ویژه دهانه رحم هنوز گزارش نشده است. NEK: کارسینوم نورواندوکرین. بخشی از پاسخ در DAREON-7 مربوط به شیمی‌درمانی است. مقایسه بین مطالعات مختلف غیرمستقیم است؛ گروه‌های بیمار، درمان‌های قبلی و مدت پیگیری متفاوت‌اند.
مهم‌ترین عارضه جانبی این داروها، سندرم آزادسازی سیتوکین ناشی از فعال شدن ناگهانی سلول‌های ایمنی است (تب، افت فشار خون)؛ با ابریکستامیگ در %70 موارد دیده شد، اما درجه 3. و بالاتر فقط %3,3 بود. مدیریت عوارض جانبی تارلاتاماب را در این راهنمای خود توضیح داده‌ایم. معنای عملی برای بیمار مبتلا به سرطان نورواندوکرین دهانه رحم این است: رنگ‌آمیزی DLL3 باید روی تومور انجام شود؛ اگر بالا باشد، پژوهش‌های هدف‌گیرنده DLL3 باید در اولویت در نظر گرفته شوند. نقشه کلی داروهای جدید KHAK را در مطلب درمان‌های جدید KHAK در 2026 می‌توانید بیابید.
سایر اهداف: B7-H3 و فاکتور بافتی
در مطالعه‌ای شامل 91 بیمار که در 2026 منتشر شد، در %97,8 سرطان‌های نورواندوکرین دهانه رحم B7-H3 و در %25,3 فاکتور بافتی یافت شد. کونژوگه‌های دارو-آنتی‌بادی هدف‌گیرنده B7-H3 در KHAK نتایج امیدوارکننده نشان می‌دهند (ایفیناتاماب دروکستکان). تیسوتوماب ودوتین که فاکتور بافتی را هدف می‌گیرد، در سرطان دهانه رحم تأیید شده است، اما مطالعه تأیید آن نوع نورواندوکرین را شامل نمی‌شد. این اهداف هنوز فقط در سطح پژوهش هستند.
لوربینکتدین
لوربینکتدین (Zepzelca)، در KHAK برای خط دوم (2020) و همراه با آتزولیزوماب برای نگهدارنده خط اول (اکتبر 2025) تأیید FDA را دریافت کرد. اما در یک مطالعه سبدی در تومورهای نورواندوکرین، نرخ پاسخ فقط %6,5 و میانه بقای بدون پیشرفت 1,4 ماه بود؛ داده ویژه دهانه رحم وجود ندارد. به دلیل گزارش سندرم لیز تومور منجر به مرگ پس از یک دوز در توموری با رشد بسیار سریع، باید با احتیاط استفاده شود.
درمان‌های مستقل از اندام بر اساس زیست‌نشانگرها
برخی داروها، در صورت وجود تغییر ژنتیکی مشخص، مستقل از اندام منشأ تومور تأیید شده‌اند (درمان‌های مستقل از اندام). این تغییرات در سرطان نورواندوکرین دهانه رحم نادرند، اما اگر یافت شوند، گزینه مهمی فراهم می‌کنند. بنابراین در بیماری پیشرفته یا عودکرده، توالی‌یابی نسل جدید (NGS) توصیه می‌شود.
| زیست‌نشانگر | فراوانی در این سرطان | داروی تأییدشده FDA (مستقل از اندام) |
|---|---|---|
| MSI بالا / نقص MMR | %2,7 | پمبرولیزوماب (2017)، دوستارلیماب (2021) |
| بار جهش توموری بالا | %2,1 | پمبرولیزوماب (2020) |
| HER2 (ایمونوهیستوشیمی 3+) | تغییر ERBB2 برابر با %8,3 (در سطح ژن) | تراستوزوماب دروکستکان (آوریل 2024) |
| همجوشی NTRK | بسیار نادر | لاروترکتینیب، انترکتینیب، رپوترکتینیب |
| BRAF V600E | بسیار نادر | دابرافنیب + ترامتینیب (2022) |
| همجوشی RET | بسیار نادر | سلپرکاتینیب (2022) |
| PIK3CA، KRAS | %18,5 و %7,3 | تأیید مستقل از اندام وجود ندارد؛ پژوهش بالینی |
درمان‌های سلولی و واکسن‌های درمانی
در سرطان‌های مرتبط با HPV، پروتئین‌های E6 و E7 ویروس، اهداف ایده‌آلی برای دستگاه ایمنی هستند. بنابراین درمان‌های سلولی و واکسن‌های درمانی HPV در سرطان دهانه رحم به‌طور گسترده پژوهش می‌شوند. اما مشکل مهمی وجود دارد: بیشتر محصولات HPV16 را هدف می‌گیرند، در حالی که سرطان سلول‌کوچک دهانه رحم عمدتاً با HPV18 مرتبط است. همچنین در هیچ‌یک از این مطالعات، بیماری از نوع نورواندوکرین گزارش نشد؛ برخی به‌روشنی این نوع را کنار گذاشتند.
| درمان | هدف و شرط | نتیجه در سرطان دهانه رحم (انواع غیرنورواندوکرین) | وضعیت |
|---|---|---|---|
| TIL (لنفوسیت‌های داخل تومور)، لیفیلوسل | سلول‌های T به‌دست‌آمده از تومور بیمار؛ مستقل از نوع HPV | پاسخ در 27 بیمار %44 (3 پاسخ کامل) | تأیید FDA در ملانوما (Amtagvi)؛ شرکت برنامه فعال برای دهانه رحم ندارد |
| TIL (مؤسسه ملی سرطان آمریکا، 2015) | سلول‌های T هدف‌گیرنده HPV | 3 پاسخ در 9 بیمار؛ 2 پاسخ کامل به مدت 10 سال ادامه دارند | دانشگاهی |
| E7 TCR-T | HPV16 + گروه بافتی HLA-A*02:01 | در مطالعه نخست، 6 پاسخ در 12 بیمار؛ در فاز 2، 6 پاسخ در 10 بیمار | فاز 2 (Rutgers، NCI) |
| VB10.16 + آتزولیزوماب | HPV16 | پاسخ %19,1 | توسعه خط دوم متوقف شد (2024) |
| ISA101b + سمیپلیماب | HPV16 | پاسخ %16,8؛ تفاوت با سمیپلیماب به‌تنهایی نامشخص است | فاز 3 وجود ندارد |
| GX-188E + پمبرولیزوماب | HPV16 یا HPV18 | پاسخ %35 | فاز 2 تکمیل شد (کره) |
| BVAC-C + دوروالوماب | HPV16/18 | پاسخ %38 | نوع نورواندوکرین و سلول‌کوچک کنار گذاشته شد |
شکل 3 · وقتی گزینه‌ها کاهش می‌یابند: کدام آزمایش‌ها کدام مسیر را باز می‌کنند؟
هر آزمایش، مناسب بودن یک درمان مشخص یا پژوهش بالینی را تعیین می‌کند.
منطق کلی این درمان‌ها را در مطالب ایمنی‌درمانی‌ها و واکسن‌های سرطان و CAR-T و آنتی‌بادی‌های دوویژه‌ای توضیح داده‌ایم. برای مطالعه پژوهش یک محقق از ترکیه درباره واکسن درمانی علیه HPV، می‌توانید به این مطلب ما مراجعه کنید.
وقتی گزینه‌های درمان کاهش می‌یابند، به کدام مراکز جهان می‌توان مراجعه کرد؟
در چنین سرطان نادری، تجربه در چند مرکز متمرکز شده است. پیش از سفر به خارج، کارهای زیادی می‌توان انجام داد: بیشتر مراکز، ارزیابی پرونده از راه دور و ارجاع بیمار بین‌المللی را می‌پذیرند. ترتیب پیشنهادی ما چنین است:
- پرونده را آماده کنید: بلوک‌ها و گزارش پاتولوژی، تمام تصویربرداری‌ها (روی CD)، خلاصه درمان و آخرین آزمایش‌های خون، همراه با خلاصه انگلیسی.
- آزمایش‌ها را تکمیل کنید: رنگ‌آمیزی DLL3، NGS، MSI/MMR، HER2 و نوع HPV. بدون این نتایج، مناسب بودن بیشتر پژوهش‌های بالینی قابل ارزیابی نیست.
- نظر دوم از راه دور درخواست کنید: بخش‌های بیماران بین‌المللی مراکز زیر می‌توانند بر اساس پرونده ارزیابی کنند.
- پژوهش‌های بالینی را جست‌وجو کنید: می‌توان در ClinicalTrials.gov، درگاه پژوهش‌های بالینی اتحادیه اروپا (euclinicaltrials.eu) و سیستم ثبت پژوهش‌های سازمان جهانی بهداشت (trialsearch.who.int)، با واژه‌های «neuroendocrine carcinoma cervix»، «extrapulmonary neuroendocrine carcinoma» و «DLL3» جست‌وجو کرد. پژوهش‌های بالینی و مطالعات فاز 1 را نیز در مطالب جداگانه توضیح داده‌ایم.
- در ثبت بیماران شرکت کنید: ثبت NeCTuR متعلق به MD Anderson، بیماران هر مرحله را می‌پذیرد؛ این ثبت، منبع بخش بزرگی از دانسته‌های مربوط به بیماری است.
| مرکز / شبکه | چرا مهم است؟ | تماس |
|---|---|---|
| مرکز سرطان MD Anderson (هیوستون، آمریکا)، انکولوژی زنان | ثبت بیماران NeCTuR (از 2013، در حال پذیرش بیمار)؛ منبع بیشتر مقالات مربوط به این سرطان؛ پژوهش‌هایی مانند کادونیلیماب | necervix.com؛ nectur@mdanderson.org؛ ارجاع بین‌المللی |
| Memorial Sloan Kettering (نیویورک، آمریکا) | بررسی پرونده‌های پزشکی از راه دور | بیماران بین‌المللی |
| مؤسسه ملی سرطان آمریکا، مرکز بالینی (بتزدا) | مرکز توسعه درمان‌های TIL و TCR-T هدف‌گیرنده HPV | دفتر ارجاع بیمار |
| مؤسسه سرطان Rutgers (نیوجرسی، آمریکا) | E7 TCR-T فاز 2 (NCT05686226؛ HPV16 و HLA-A*02:01) | اطلاعات تماس در ثبت پژوهش |
| مرکز سرطان Siteman، دانشگاه واشینگتن (سنت لوئیس، آمریکا) | DLL3 CAR-T (ML261، SPECTRAL-1)، سرطان نورواندوکرین خارج از ریه را می‌پذیرد | siteman.washu.edu |
| Gustave Roussy (پاریس، فرانسه) | از بزرگ‌ترین مراکز سرطان اروپا؛ پژوهش‌های فاز اولیه | بیماران بین‌المللی |
| EURACAN، حوزه سرطان‌های نادر دستگاه تناسلی زنانه | شبکه سرطان‌های نادر اروپا متشکل از 20 مرکز در 18 کشور؛ بین 2017-2023، در شوراهای مجازی تومور، 260 بیمار ارزیابی شدند | ERN EURACAN |
| بیمارستان دانشگاه ملی تایوان (تایپه) | تارلاتاماب فاز 2 که سرطان نورواندوکرین با منشأ زنان را می‌پذیرد (TAURUS، NCT06816394) | اطلاعات تماس در ثبت پژوهش |
پژوهش‌های پذیرنده سرطان نورواندوکرین خارج از ریه
| پژوهش | دارو | برای چه کسانی؟ |
|---|---|---|
| DAREON-5 (NCT05882058)، Boehringer Ingelheim، فاز 2 | ابریکستامیگ | سرطان نورواندوکرین خارج از ریه پس از حداقل یک درمان پلاتینی؛ DLL3 بالا؛ مراکز در 12 کشور |
| DAREON-7 (NCT06132113)، فاز 1 | ابریکستامیگ + پلاتین-اتوپوزاید | خط اول در سرطان نورواندوکرین DLL3 مثبت |
| TAURUS (NCT06816394)، تایوان، فاز 2 | تارلاتاماب | سرطان سلول‌کوچک خارج از ریه، شامل منشأ زنان (در ثبت، به نظر می‌رسد پذیرش بیمار هنوز آغاز نشده است) |
| ZL-1310-002 (NCT06885281)، Zai Lab، فاز 1b/2 | زوسیلورتاتوگ پلیتکان | گروه‌های سرطان نورواندوکرین خارج از ریه |
| SPECTRAL-1 (NCT07488923)، دانشگاه واشینگتن، فاز 1 | ML261 (DLL3 CAR-T) | شامل سرطان نورواندوکرین خارج از ریه |
| TAPUR (NCT02693535)، ASCO، سبدی | داروهای هدفمند تأییدشده بر اساس تغییر ژنتیکی | تمام تومورهای جامد (آمریکا) |
وضعیت پذیرش بیمار در پژوهش‌ها مرتب تغییر می‌کند؛ پیش از درخواست، باید وضعیت جاری و شروط ورود در ثبت بررسی شوند.
منابع بیماران
- Foundation for Women's Cancer (بنیاد SGO): برگه اطلاعات بیماران درباره سرطان نورواندوکرین دهانه رحم (ژوئن 2024).
- بنیاد Nichole Borchard (آمریکا): بنیاد بیماران با تمرکز بر سرطان‌های نورواندوکرین سلول‌کوچک با درجه بالا، از جمله دهانه رحم.
- NET Research Foundation: جست‌وجوگر متخصص تومور نورواندوکرین و گروه حمایتی.
- Mayo Clinic Connect: گروه گفت‌وگوی فعال برای اشتراک تجربه بیماران مبتلا به سرطان نورواندوکرین دهانه رحم.
کدام محصولات تجاری موجودند؟
هیچ دارویی به‌طور ویژه برای سرطان سلول‌کوچک دهانه رحم تأیید نشده است. داروهای زیر در اندیکاسیون‌های دیگر تأیید شده‌اند و در این سرطان، به‌عنوان بخشی از رژیم استاندارد، بر اساس زیست‌نشانگر یا خارج از اندیکاسیون استفاده می‌شوند.
| نام تجاری (ماده مؤثره) | شرکت | کاربرد تأییدشده | جایگاه در این سرطان |
|---|---|---|---|
| اتوپوزاید، سیس‌پلاتین، کربوپلاتین (ژنریک) | مختلف | بسیاری از سرطان‌ها | درمان اصلی استاندارد |
| Hycamtin (توپوتکان)، Avastin و مشابه‌های آن (بواسیزوماب)، پاکلیتاکسل | مختلف | شامل سرطان دهانه رحم | رژیم TPB در بیماری عودکرده/گسترده |
| Imdelltra (تارلاتاماب) | Amgen | KHAK، پس از پلاتین (تأیید کامل FDA در نوامبر 2025؛ اتحادیه اروپا ژوئن 2026) | خارج از اندیکاسیون؛ داده وجود ندارد، پژوهش‌ها ادامه دارند |
| Zepzelca (لوربینکتدین) | Jazz / PharmaMar | KHAK (خط دوم؛ نگهدارنده همراه با آتزولیزوماب) | خارج از اندیکاسیون؛ اثربخشی پایین در تومورهای نورواندوکرین |
| Keytruda (پمبرولیزوماب) | MSD | سایر انواع سرطان دهانه رحم؛ تومورهای با MSI بالا و بار جهش بالا | فقط در صورت وجود زیست‌نشانگر؛ به‌تنهایی در نوع نورواندوکرین بی‌اثر شناخته شد |
| Opdivo + Yervoy (نیوولوماب + ایپیلیموماب) | BMS | بسیاری از سرطان‌ها | خارج از اندیکاسیون؛ برخی پاسخ‌های طولانی در مجموعه‌های موردی |
| Tivdak (تیسوتوماب ودوتین) | Genmab / Pfizer | سرطان دهانه رحم عودکرده (FDA؛ اتحادیه اروپا مارس 2025) | مطالعه تأیید، نوع نورواندوکرین را کنار گذاشت |
| Enhertu (تراستوزوماب دروکستکان) | AstraZeneca / Daiichi Sankyo | تمام تومورهای جامد با ایمونوهیستوشیمی HER2 برابر با 3+ (FDA) | فقط اگر HER2 برابر با 3+ باشد |
| Amtagvi (لیفیلوسل) | Iovance | ملانوما | در سرطان دهانه رحم فقط داده پژوهشی؛ بدون داده در نوع نورواندوکرین |
- داده ترکیه: در مجموعه دانشگاه آک‌دنیز، از 453 سرطان دهانه رحم، 9 مورد (%1,98) کارسینوم نورواندوکرین بودند؛ میانگین بقای کلی 26 ماه و بقای 5 ساله %53,3 بود. به مجموعه ترکیه‌ای بزرگ‌تر و چندمرکزی دسترسی پیدا نکردیم.
- درمان استاندارد: پلاتین، اتوپوزاید، توپوتکان، پاکلیتاکسل و بواسیزوماب در ترکیه استفاده می‌شوند؛ با این حال، شروط بازپرداخت بواسیزوماب و سایر داروها در این سرطان باید جداگانه بررسی شوند.
- داروهای جدید: برای وضعیت مجوز و بازپرداخت تارلاتاماب و لوربینکتدین در ترکیه، می‌توانید به مطالب مرتبط ما مراجعه کنید؛ استفاده از آن‌ها در این سرطان در هر حالت خارج از اندیکاسیون خواهد بود. روندهای تأیید خارج از اندیکاسیون و تأمین دارو از خارج از کشور و، در صورت پرداخت نکردن SGK، مسیرهای طرح دعوی را جداگانه توضیح داده‌ایم.
- پیشگیری: بخش عمده نوع سلول‌کوچک با HPV18 مرتبط است؛ واکسن‌های HPV شامل HPV16 و HPV18 هستند. در مطلب 20 سال واکسن HPV، اثر واکسن را بررسی کرده‌ایم.
پرسش‌های متداول
- سرطان سلول‌کوچک دهانه رحم چیست؟
- نوع نادری از سرطان است که حدود %1 سرطان‌های دهانه رحم را تشکیل می‌دهد، ویژگی‌های سلول نورواندوکرین دارد، سریع رشد می‌کند و می‌تواند در دوره اولیه به اندام‌های دوردست گسترش یابد. عمدتاً با HPV18 مرتبط است و در زنان جوان دیده می‌شود؛ میانه سن هنگام تشخیص 38 است.
- درمان استاندارد سرطان سلول‌کوچک دهانه رحم چیست؟
- درمان چندوجهی است. در مرحله اولیه، جراحی رادیکال و سپس شیمی‌درمانی پلاتین-اتوپوزاید، و در تومورهای بزرگ یا موضعی پیشرفته، شیمی‌پرتودرمانی هم‌زمان با سیس‌پلاتین-اتوپوزاید و براکی‌تراپی انجام می‌شود. در بیماری گسترده، درمان نخست پلاتین-اتوپوزاید است.
- آیا ایمنی‌درمانی در این سرطان مؤثر است؟
- ایمنی‌درمانی‌های هدف‌گیرنده PD-1 به‌تنهایی در مطالعات کوچک پاسخ ایجاد نکردند. با این حال، در بیماران نادر با MSI بالا یا بار جهش بالا و در برخی مجموعه‌های موردی، پاسخ‌های طولانی با ایمنی‌درمانی دوگانه گزارش شد. تصمیم باید بر اساس زیست‌نشانگرها گرفته شود.
- وقتی گزینه‌های درمان تمام می‌شوند، چه می‌توان کرد؟
- DLL3، آزمایش ژنتیکی گسترده، MSI و HER2 باید در تومور بررسی شوند. اگر DLL3 بالا باشد، پژوهش‌های آنتی‌بادی دوویژه‌ای، کونژوگه دارو-آنتی‌بادی یا CAR-T هدف‌گیرنده DLL3؛ و اگر زیست‌نشانگر وجود داشته باشد، داروهای تأییدشده مستقل از اندام مطرح می‌شوند. می‌توان از مراکز باتجربه نظر دوم از راه دور گرفت.
واژه‌نامه
- کارسینوم نورواندوکرین
- نوعی سرطان با درجه بالا و رشد سریع که ویژگی‌های مشابه سلول‌های عصبی و ترشح‌کننده هورمون دارد.
- پلاتین-اتوپوزاید (EP)
- رژیم اصلی شیمی‌درمانی سرطان‌های سلول‌کوچک، شامل سیس‌پلاتین یا کربوپلاتین همراه با اتوپوزاید.
- شیمی‌پرتودرمانی
- تجویز پرتودرمانی هم‌زمان با شیمی‌درمانی.
- براکی‌تراپی
- پرتودرمانی داخلی با قرار دادن منبع پرتوزا داخل تومور یا بلافاصله در کنار آن.
- DLL3
- پروتئینی که روی سطح سلول‌های سرطان نورواندوکرین فراوان و در بافت‌های سالم بسیار کم است؛ هدف داروهای جدید.
- اتصال‌دهنده دوویژه‌ای سلول T
- آنتی‌بادی‌ای که با یک بازو به سلول تومور و با بازوی دیگر به سلول T متصل می‌شود و سلول ایمنی را به سوی تومور هدایت می‌کند.
- TIL و TCR-T
- درمان‌هایی با سلول‌های T به‌دست‌آمده از تومور یا خون بیمار که در آزمایشگاه تکثیر می‌شوند (TIL) یا برای شناسایی هدفی مشخص از نظر ژنتیکی تغییر داده می‌شوند (TCR-T).
- تأیید مستقل از اندام (تومورآگنوستیک)
- تأیید دارو در صورت وجود تغییر ژنتیکی مشخص، بدون توجه به اندام منشأ تومور.
دیدگاه آکادمی DROZDOGAN
در سرطان‌های نادر، شواهد کم است، اما این به معنی نبود دانش نیست. مرکز مناسب، آزمایش‌های درست و پژوهش مناسب می‌توانند نتیجه را در این بیماری تغییر دهند.
⚡ چرا مهم است
در این سرطان که زنان جوان را درگیر می‌کند و سریع گسترش می‌یابد، برنامه‌ریزی درست درمان نخست حیاتی است. افزودن شیمی‌درمانی پلاتین-اتوپوزاید به درمان، در داده‌های گذشته‌نگر قوی‌ترین عامل مرتبط با بقا است.
✅ نقاط قوت
ثبت 453 بیمار MD Anderson و گزارش‌های اجماع بین‌المللی، استانداردی منسجم ترسیم کرده‌اند. وجود DLL3 در بیشتر تومورها، پلی منطقی برای داروهای با اثربخشی اثبات‌شده در KHAK ایجاد می‌کند.
⚠️ محدودیت‌ها
تمام داده‌ها از مجموعه‌های گذشته‌نگر یا گروه‌های کوچک به دست آمده‌اند؛ سوگیری انتخاب زیاد است. داروهای هدف‌گیرنده DLL3 نتیجه ویژه سرطان دهانه رحم ندارند. درمان‌های سلولی و واکسن‌ها عمدتاً HPV16 را هدف می‌گیرند و در نوع نورواندوکرین آزموده نشده‌اند.
🩺 در عمل
هنگام تشخیص، نظر دوم پاتولوژی، PET-CT و MRI مغز؛ در درمان، برنامه چندوجهی شامل پلاتین-اتوپوزاید. در بیماری عودکرده یا گسترده، آزمایش‌های DLL3، NGS، MSI و HER2 و ارزیابی زودهنگام پژوهش بالینی.
❓ پرسش‌های باز
در مرحله اولیه، جراحی یا شیمی‌پرتودرمانی؟ آیا پرتودهی پیشگیرانه مغز لازم است؟ آیا داروهای هدف‌گیرنده DLL3 در این سرطان به اندازه KHAK مؤثر خواهند بود؟ آیا درمان‌های سلولی هدف‌گیرنده HPV18 توسعه خواهند یافت؟
نتیجه: در سرطان سلول‌کوچک دهانه رحم، درمان استاندارد رویکردی چندوجهی شامل پلاتین-اتوپوزاید است. وقتی گزینه‌ها کاهش می‌یابند، امیدوارکننده‌ترین مسیر، پژوهش‌های بالینی هدف‌گیرنده DLL3 هدایت‌شده با آزمایش‌های زیست‌نشانگر است. در این بیماری نادر، ارتباط زودهنگام با مراکز باتجربه ارزشمند است.
- این مطلب در اکتبر 2026 تهیه شده است.
- توصیه‌های درمانی بر منبع ثانویه‌ای تکیه دارند که نسخه 2024 راهنمای NCCN را نقل می‌کند؛ تأیید نشد که آیا این بخش در نسخه 2026 تغییر کرده است یا خیر. به عبارت‌های راهنمای ESGO درباره نوع نورواندوکرین دسترسی وجود نداشت.
- تمام شواهد از مجموعه‌های گذشته‌نگر، ثبت بیماران و مطالعات کوچک فاز 1-2 به دست آمده‌اند. مقایسه مطالعات مختلف در نمودارها غیرمستقیم است.
- نتایج مطالعه کادونیلیماب و میزان‌های DLL3 در یک مطالعه پاتولوژی 2026 از خلاصه‌های ثانویه گرفته شده‌اند. وضعیت پذیرش بیمار در پژوهش‌های بالینی از سایت‌های آینه‌ای ClinicalTrials.gov گردآوری شده و ممکن است تغییر کرده باشد.
- نتایج درمان سلولی و واکسن مربوط به سرطان‌های غیرنورواندوکرین دهانه رحم هستند.
- وضعیت مجوز و بازپرداخت داروها در ترکیه برای این مطلب جداگانه تأیید نشده است.
- فهرست مراکز و پژوهش‌ها نمونه‌ای است و کامل نیست؛ هدف آن توصیه یا تبلیغ هیچ مؤسسه‌ای نیست.
- طرح‌ها از عبارت‌های تأییدشده متن استخراج شده‌اند؛ داده جدیدی ندارند. دیدگاه آکادمی متعلق به ماست.
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
