Мелкоклеточный (нейроэндокринный) рак шейки матки: новейшие подходы к лечению
В этой статье
Мелкоклеточный нейроэндокринный рак шейки матки (цервикса) составляет лишь примерно %1 раков шейки матки, но из-за склонности к быстрому распространению является одним из наиболее сложных типов. Основу лечения составляет сочетание химиотерапии платиной и этопозидом с операцией или лучевой терапией. Новая надежда связана с препаратами, направленными на мишень DLL3. Эта статья основана на данных крупнейшего в мире регистра пациентов — MD Anderson NeCTuR — и актуальных клинических исследованиях.
- Редкий и агрессивный: Примерно %1 раков шейки матки; медианный возраст при диагнозе — 38. В крупнейшем регистре пациентов общая выживаемость за 5 лет составила %71 на ранней стадии, %36 на местно-распространённой, %12 при распространённом заболевании. Даже на ранней стадии часто встречается отдалённое распространение через кровь.
- Стандартное лечение комплексное: На ранней стадии — радикальная операция с последующей химиотерапией; при крупной или местно-распространённой опухоли — одновременная химиолучевая терапия с цисплатином-этопозидом и брахитерапия. Как при мелкоклеточном раке лёгкого, основа — режим платина-этопозид.
- Иммунотерапия самостоятельно чаще всего не помогала: В двух небольших исследованиях, специфичных для нейроэндокринного рака шейки матки, ответа на препараты против PD-1 не наблюдалось. Наиболее перспективное направление — биспецифические антитела, конъюгаты препарат-антитело и клетки CAR-T, направленные на белок DLL3, присутствующий в большинстве опухолей; пока они изучаются в клинических исследованиях.
- Когда вариантов становится меньше: Следует выполнить широкое генетическое тестирование опухоли (NGS), проверить DLL3 и тип HPV; патоморфологический диагноз следует подтвердить вторым мнением. Подходящих пациентов можно направить в исследования DLL3 и клеточной терапии в США, Европе и Азии.
Почему эта тема важна?
Подавляющее большинство раков шейки матки относится к плоскоклеточному раку или аденокарциноме; для них достигнут значительный прогресс в скрининге, вакцинации и лечении. Мелкоклеточный нейроэндокринный рак остаётся за пределами этой картины. По онкологическим регистрам США в 2004-2021 годах лишь %1,0 всех раков шейки матки относился к этому типу, однако его доля ежегодно увеличивается примерно на %3,2. Возникновение у молодых женщин, возможность быстрого распространения в отдалённые органы даже на ранней стадии и невозможность проведения крупных рандомизированных исследований оставляют пациентов и врачей перед сложными решениями.
Биологически этот рак ведёт себя подобно мелкоклеточному раку лёгкого (МРЛ) ; лечение также во многом адаптировано из опыта МРЛ. Это сходство поднимает вопрос, могут ли новые препараты, одобренные при МРЛ, дать надежду и этим пациентам. В статье мы вместе рассматриваем стандартное лечение, новые препараты, клеточную терапию, лечебные вакцины и места в мире, куда можно обратиться, когда вариантов лечения становится меньше.
Как лечится мелкоклеточный рак шейки матки?
Мелкоклеточный нейроэндокринный рак шейки матки требует комплексного лечения, сочетающего химиотерапию с операцией или лучевой терапией. На ранней стадии выполняют радикальную гистерэктомию, затем химиотерапию платиной-этопозидом; при крупных или местно-распространённых опухолях — одновременную химиолучевую терапию цисплатином-этопозидом и брахитерапию. При распространённом заболевании первая терапия также платина-этопозид; топотекан, паклитаксел и бевацизумаб — один из вариантов.
Что это за заболевание?
| Характеристика | Что известно |
|---|---|
| Частота | Примерно %1 раков шейки матки (США, 2004-2021: 539 из 54.987 пациентов); в одноцентровой серии из Турции — 9 нейроэндокринных карцином из 453 пациентов (%1,98) |
| Возраст | Медиана — 38 лет (NeCTuR, 453 пациента) |
| Стадия при диагнозе (NeCTuR) | %29 ранняя, %50 местно-распространённая, %21 распространённая |
| Связь с HPV | При мелкоклеточном типе примерно %85 HPV-положительные; чаще HPV18 (%51), только HPV16 — %10 |
| Патоморфология | Окраски на синаптофизин, хромогранин, CD56 и INSM1 поддерживают диагноз; чувствительность INSM1 — %94, специфичность — %98. TTF-1 может быть положительным и в опухоли шейки матки; поэтому отличают её от метастаза из лёгкого по клиническим данным и визуализации. |
| Генетические изменения | PIK3CA %18-20, MYC %15, TP53 %15-17, PTEN %14, KRAS %7-11; высокая мутационная нагрузка опухоли — %2,1, MSI-high — %2,7. Генетически больше похож на другие раки шейки матки, чем на МРЛ. |
| DLL3 | Имеется примерно в %72-81 опухолей; интенсивная (высокая) экспрессия зарегистрирована от %13 до %49 |
Правильный патоморфологический диагноз имеет критическое значение: мелкоклеточный, крупноклеточный и смешанный типы меняют лечение. Для этой редкой опухоли рекомендуется второе мнение опытного гинекологического патоморфолога. Хотя опухоль связана с HPV, распространение напоминает мелкоклеточный рак лёгкого: быстрое и через кровь. При стадировании рекомендуется ПЭТ-КТ всего тела и МРТ головного мозга.
Чего ожидать на разных стадиях?
Выживаемость по стадиям
Проценты. Цветные столбцы — регистр MD Anderson NeCTuR (453 пациента), тёмные столбцы — онкологический регистр США SEER (2004-2021).
В тех же данных SEER для других типов рака шейки матки выживаемость за 5 лет составляет %82,5-91,3 при стадии I и %18,2 при стадии IV. Определения стадий в двух источниках различаются; их не следует напрямую сравнивать.
На ранней стадии важен и размер опухоли: в NeCTuR при опухолях 2 cm и меньше выживаемость без прогрессирования за 5 лет составила %68, при 2-4 cm — %43. При рецидиве болезнь чаще появляется в отдалённых органах (лёгкие, печень, кости, головной мозг). В одной серии у %66 пациентов болезнь рецидивировала с медианой 8,4 месяца; рецидив внутри поля облучения был редким. Поэтому системная химиотерапия — незаменимая часть лечения.
Стандартное лечение: подход по стадиям
Для этого рака нет крупных рандомизированных исследований. Рекомендации основаны на консенсусных отчётах Общества гинекологической онкологии США (SGO, 2011) и Межгруппы по гинекологическому раку (GCIG, 2014), руководстве Национальной всеобъемлющей онкологической сети США (NCCN) и ретроспективных сериях пациентов. Общий принцип: одной операции или только лучевой терапии недостаточно; химиотерапия платиной-этопозидом должна быть частью лечения.
Рисунок 1 · Лечение мелкоклеточного рака шейки матки по стадиям
Упрощённая схема на основе рекомендаций NCCN; окончательное решение принимается на опухолевом консилиуме вместе с пациентом.
На чём основаны доказательства?
| Исследование | Пациенты | Результат |
|---|---|---|
| Тайваньская группа гинекологической онкологии (Wang, 2012) | 179 пациентов, ретроспективное | При стадии IIB-IVB у получавших химиолучевую терапию и не менее 5 курсов этопозида-платины выживаемость, специфичная для рака, за 5 лет — %75,0, у остальных — %16,9. Основа правила «не менее 5 курсов» |
| Многоцентровое исследование Китая (Huang, 2014) | 72 пациента, ретроспективное | При комбинированной химиотерапии с платиной общая выживаемость за 3 года — %64,8, при других видах лечения — %25,2 |
| NeCTuR (Salvo, 2023) | 453 пациента, регистр | При распространённом заболевании платина-этопозид (HR 0,33) и лучевая терапия с целью излечения (HR 0,32) связаны с лучшей выживаемостью |
| Национальная онкологическая база данных США (Wharton, 2020) | 542 пациента | Между химиолучевой терапией и операцией + химиотерапией различия нет (медиана 44 и 47 месяцев); добавление брахитерапии к химиолучевой терапии связано с выживаемостью (35 и 19 месяцев) |
| Метаанализ (Fan, 2025) | 5 исследований, 650 пациентов, стадии I-II | В пользу лечения, начинающегося с операции (общая выживаемость HR 0,53), но велики различия между исследованиями и смещение отбора |
| MD Anderson (Stecklein, 2016) | 40 пациентов | У пациентов ранней стадии с отрицательными лимфатическими узлами выживаемость без событий при химиолучевой терапии лучше, чем при операции |
Вклад химиотерапии платиной-этопозидом (ретроспективные данные)
Проценты. Цветной столбец — пациенты, получавшие интенсивное лечение с платиной, серый столбец — остальные пациенты той же серии.
Это ретроспективные, а не рандомизированные сравнения: пациенты, способные получить более интенсивное лечение, обычно моложе и в лучшем состоянии (смещение отбора). Тем не менее все серии показывают одно направление. EP: этопозид и платина.
Вопрос «операция или химиолучевая терапия» остаётся без ответа: один метаанализ дал результат в пользу операции, серия MD Anderson — в пользу химиолучевой терапии, а база данных США не выявила различия. На практике решение должно приниматься в опытном центре по размеру опухоли, состоянию лимфатических узлов и предпочтению пациента. Из-за риска метастазов в мозге обсуждается профилактическое облучение мозга, но данные ограничены; в одной серии ни у одного пациента мозг не был первым и единственным местом рецидива, и авторы оценили пользу этого лечения как низкую.
Когда болезнь рецидивирует или распространяется
При распространённом или рецидивирующем заболевании первый выбор снова платина-этопозид. В ретроспективном исследовании MD Anderson у получавших топотекан, паклитаксел и бевацизумаб (TPB) 13 пациентов медиана выживаемости без прогрессирования составила 7,8 месяца, а при других режимах — 4,0 месяца (HR 0,21); частота ответа — примерно %46. Общая выживаемость не различалась (9,7 и 9,4 месяца). Для второй и последующих линий проспективных данных нет; пробуют препараты, применяемые при других раках шейки матки (иринотекан, топотекан, таксаны), и препараты, одобренные при МРЛ.
Помогает ли иммунотерапия при этом раке?
При других раках шейки матки пембролизумаб и другие виды иммунотерапии входят в стандартное лечение. Однако большинство этих исследований не включало нейроэндокринный тип: KEYNOTE-826 включало только плоскоклеточный, аденосквамозный рак и аденокарциному. Данные, специфичные для нейроэндокринного типа, разочаровали:
Частота ответа при рецидиве: иммунотерапия и химиотерапия
Частота объективного ответа (проценты). Цветной столбец — иммунотерапия, серый столбец — химиотерапия для сравнения.
В исследованиях пембролизумаба и кадонилимаба медиана выживаемости без прогрессирования составляла 2,1-2,2 месяца. Исследование DART включало опухоли разных органов; специфичных для шейки матки результатов не сообщалось. Данные кадонилимаба взяты из вторичного источника. Сравнение разных исследований косвенное; группы пациентов, предшествующее лечение и продолжительность наблюдения различаются.
Тем не менее картина не полностью отрицательная. Опубликованы серия из 3 пациентов с длительными ответами на сочетание ниволумаба и ипилимумаба при нейроэндокринном раке шейки матки и случай полного ответа. Это сочетание также применяется при метастазах в мозге при меланоме . Кроме того, у редких пациентов с MSI-high или высокой мутационной нагрузкой опухоли иммунотерапия может использоваться по одобрениям независимо от органа. Поэтому решение об иммунотерапии следует принимать по биомаркерам, предпочтительно в клиническом исследовании.
Новейшее направление: препараты против DLL3
DLL3 — белок, который обычно находится внутри клетки, но в большом количестве присутствует на поверхности нейроэндокринных раковых клеток. В здоровых тканях его очень мало, поэтому это хорошая мишень. При нейроэндокринных раках шейки матки DLL3 встречается часто: в молекулярном анализе 62 пациентов он обнаружен в %81 опухолей, а в исследовании 2026 года с 91 пациентом — в %72,5. Однако доля «высокой» экспрессии варьирует по исследованиям от %13 до %49, а эффект препаратов в основном наблюдается в опухолях с высокой экспрессией.
Рисунок 2 · Как работают препараты против DLL3?
Три разные технологии используют одну мишень.
| Препарат | Тип | Статус | Данные при внелёгочном нейроэндокринном раке |
|---|---|---|---|
| Тарлатамаб (Imdelltra) | DLL3 × CD3 биспецифический | Одобрение FDA при МРЛ (май 2024 — ускоренное, ноябрь 2025 — полное); одобрение ЕС в июне 2026 | Нет. При МРЛ в исследовании фазы 3 DeLLphi-304 медиана общей выживаемости увеличилась с 8,3 до 13,6 месяца (HR 0,60). Планируется исследование фазы 2 (TAURUS, Тайвань), принимающее нейроэндокринный рак гинекологического происхождения |
| Обрикстамиг (BI 764532) | DLL3 × CD3 биспецифический | Исследование (Boehringer Ingelheim) | DAREON-1: у 60 пациентов ответ в опухолях с высоким DLL3 — %40, с низким — %3,3; в DAREON-7 с химиотерапией первой линии у 25 пациентов — %72 |
| Зоцилуртатуг пелитекан (ZL-1310) | Конъюгат препарат-антитело против DLL3 | Исследование (Zai Lab); статус FDA Fast Track (май 2026, внелёгочный нейроэндокринный рак) | Ответ у 34 пациентов — %38 |
| MK-6070 (HPN328) | DLL3 × CD3 биспецифический | Исследование (MSD) | При мелкоклеточном раке мочевого пузыря частичный ответ у 2 из 2 пациентов |
| LB2102, ML261 | DLL3 CAR-T | Фаза 1 | LB2102: у 20 пациентов с опухолью из лёгкого ответ — %28,6. ML261 (SPECTRAL-1, Вашингтонский университет) принимает и внелёгочный нейроэндокринный рак |
Частота ответа на препараты против DLL3
Частота объективного ответа (проценты). Цветной столбец — внелёгочный нейроэндокринный рак, серый столбец — опухоли лёгочного происхождения для сравнения.
Красный столбец показывает крайне ограниченную эффективность при низкой экспрессии DLL3 в опухоли, поэтому тест DLL3 важен. Специфичных для шейки матки результатов пока не сообщалось. НЭК: нейроэндокринная карцинома. В DAREON-7 часть ответа обусловлена химиотерапией. Сравнение разных исследований косвенное; группы пациентов, предшествующее лечение и продолжительность наблюдения различаются.
Главный побочный эффект этих препаратов — синдром высвобождения цитокинов вследствие внезапной активации иммунных клеток (лихорадка, снижение давления); с обрикстамигом наблюдался у %70, но 3. степень и выше — лишь у %3,3. Ведение побочных эффектов тарлатамаба мы описали в этом руководстве . Практический смысл для пациента с нейроэндокринным раком шейки матки: следует выполнить окраску опухоли на DLL3; при высоком уровне исследования препаратов против DLL3 следует рассматривать в первую очередь. Общую картину новых препаратов при МРЛ можно найти в нашей статье «Новые виды лечения МРЛ 2026» .
Другие мишени: B7-H3 и тканевой фактор
В исследовании 91 пациента, опубликованном в 2026 году, B7-H3 обнаружен в %97,8 нейроэндокринных раков шейки матки, тканевой фактор — в %25,3. Конъюгаты препарат-антитело против B7-H3 показывают обнадёживающие результаты при МРЛ (ифинатамаб дерукстекан). Направленный на тканевой фактор тисотумаб ведотин одобрен при раке шейки матки, но исследование для одобрения не включало нейроэндокринный тип. Эти мишени пока находятся лишь на уровне исследований.
Лурбинектедин
Лурбинектедин (Zepzelca) получил одобрение FDA при МРЛ во второй линии (2020) и в поддерживающей терапии первой линии с атезолизумабом (октябрь 2025). Однако в корзинном исследовании нейроэндокринных опухолей частота ответа составила лишь %6,5, медиана выживаемости без прогрессирования — 1,4 месяца; специфичных данных для шейки матки нет. Следует применять осторожно, поскольку при очень быстро растущей опухоли после одной дозы сообщалось о синдроме лизиса опухоли, закончившемся смертью.
Лечение независимо от органа по биомаркерам
Некоторые препараты одобрены при наличии определённого генетического изменения независимо от органа происхождения опухоли (лечение независимо от органа). При нейроэндокринном раке шейки матки эти изменения редки, но при обнаружении открывают важную возможность. Поэтому при распространённом или рецидивирующем заболевании рекомендуется секвенирование нового поколения (NGS) .
| Биомаркер | Частота при этом раке | Одобренный FDA препарат (независимо от органа) |
|---|---|---|
| MSI-high / дефицит MMR | %2,7 | Пембролизумаб (2017), достарлимаб (2021) |
| Высокая мутационная нагрузка опухоли | %2,1 | Пембролизумаб (2020) |
| HER2 (иммуногистохимия 3+) | Изменение ERBB2 — %8,3 (на уровне гена) | Трастузумаб дерукстекан (апрель 2024) |
| Слияние NTRK | Очень редко | Ларотректиниб, энтректиниб, репотректиниб |
| BRAF V600E | Очень редко | Дабрафениб + траметиниб (2022) |
| Слияние RET | Очень редко | Селперкатиниб (2022) |
| PIK3CA, KRAS | %18,5 и %7,3 | Одобрения независимо от органа нет; клиническое исследование |
Клеточная терапия и лечебные вакцины
При HPV-ассоциированных раках белки вируса E6 и E7 — идеальные мишени для иммунной системы. Поэтому при раке шейки матки интенсивно исследуются клеточная терапия и лечебные вакцины против HPV . Однако есть важная проблема: большинство продуктов направлено на HPV16, тогда как мелкоклеточный рак шейки матки чаще связан с HPV18. Кроме того, ни в одном из этих исследований не сообщалось о пациентах нейроэндокринного типа; некоторые явно исключали этот тип.
| Лечение | Мишень и условие | Результат при раке шейки матки (ненейроэндокринные типы) | Статус |
|---|---|---|---|
| TIL (опухоль-инфильтрирующие лимфоциты), лифилейцел | T-клетки, полученные из опухоли пациента; независимо от типа HPV | Ответ у 27 пациентов — %44 (3 полных ответа) | Одобрен FDA при меланоме (Amtagvi); у компании нет активной программы для шейки матки |
| TIL (Национальный институт рака США, 2015) | T-клетки против HPV | У 9 пациентов — 3 ответа; 2 полных ответа сохраняются 10 лет | Академическое |
| E7 TCR-T | HPV16 + группа тканевой совместимости HLA-A*02:01 | В первом исследовании — 6 ответов у 12 пациентов; в фазе 2 — 6 у 10 пациентов | Фаза 2 (Rutgers, NCI) |
| VB10.16 + атезолизумаб | HPV16 | Ответ — %19,1 | Разработка второй линии остановлена (2024) |
| ISA101b + цемиплимаб | HPV16 | Ответ — %16,8; отличие от одного цемиплимаба неясно | Фазы 3 нет |
| GX-188E + пембролизумаб | HPV16 или HPV18 | Ответ — %35 | Фаза 2 завершена (Корея) |
| BVAC-C + дурвалумаб | HPV16/18 | Ответ — %38 | Нейроэндокринный и мелкоклеточный типы исключены |
Рисунок 3 · Когда вариантов становится меньше: какие тесты открывают какие двери?
Каждый тест определяет пригодность для конкретного лечения или клинического исследования.
Общий принцип этих методов мы описали в статьях об иммунотерапии и противораковых вакцинах и «CAR-T и биспецифические антитела» . О работе исследователя из Турции над лечебной вакциной против HPV можно прочитать в этой нашей статье .
Куда в мире можно обратиться, когда вариантов лечения становится меньше?
При столь редком раке опыт сосредоточен в нескольких центрах. Многое можно сделать до поездки за рубеж: большинство центров принимает документы на дистанционную оценку и международные направления пациентов. Мы рекомендуем следующий порядок:
- Подготовьте документы: Патоморфологические блоки и заключение, все исследования визуализации (на CD), сведения о лечении и последние анализы крови с кратким изложением на английском языке.
- Завершите тесты: Окраска DLL3, NGS, MSI/MMR, HER2 и тип HPV. Без этих результатов невозможно оценить пригодность для большинства клинических исследований.
- Запросите дистанционное второе мнение: Международные отделы перечисленных ниже центров могут проводить оценку по документам.
- Ищите клинические исследования: Через ClinicalTrials.gov, портал клинических исследований Европейского союза (euclinicaltrials.eu) и систему регистрации исследований Всемирной организации здравоохранения (trialsearch.who.int) можно искать по словам "neuroendocrine carcinoma cervix", "extrapulmonary neuroendocrine carcinoma" и "DLL3". О клинических исследованиях и исследованиях фазы 1 мы отдельно рассказали всё, что нужно знать.
- Присоединитесь к регистру пациентов: Регистр MD Anderson NeCTuR принимает пациентов любой стадии; этот регистр — источник большей части знаний о болезни.
| Центр / сеть | Почему важен? | Контакты |
|---|---|---|
| Онкологический центр MD Anderson (Хьюстон, США), гинекологическая онкология | Регистр пациентов NeCTuR (с 2013 года, принимает пациентов); источник большинства публикаций об этом раке; исследования, например кадонилимаба | necervix.com; nectur@mdanderson.org; международное направление |
| Memorial Sloan Kettering (Нью-Йорк, США) | Дистанционное рассмотрение медицинских документов | международные пациенты |
| Национальный институт рака США, Клинический центр (Бетесда) | Центр, разработавший направленные на HPV методы TIL и TCR-T | офис направления пациентов |
| Онкологический институт Rutgers (Нью-Джерси, США) | E7 TCR-T, фаза 2 (NCT05686226; HPV16 и HLA-A*02:01) | Контакты в регистрационной записи исследования |
| Онкологический центр Siteman, Вашингтонский университет (Сент-Луис, США) | DLL3 CAR-T (ML261, SPECTRAL-1), принимает внелёгочный нейроэндокринный рак | siteman.washu.edu |
| Gustave Roussy (Париж, Франция) | Один из крупнейших онкологических центров Европы; исследования ранних фаз | международные пациенты |
| EURACAN, направление редких гинекологических раков | Европейская сеть редких раков из 20 центров в 18 странах; в 2017-2023 годах на виртуальных опухолевых консилиумах оценено 260 пациентов | ERN EURACAN |
| Больница Национального Тайваньского университета (Тайбэй) | Тарлатамаб, фаза 2, принимающая нейроэндокринный рак гинекологического происхождения (TAURUS, NCT06816394) | Контакты в регистрационной записи исследования |
Исследования, принимающие внелёгочный нейроэндокринный рак
| Исследование | Препарат | Для кого? |
|---|---|---|
| DAREON-5 (NCT05882058), Boehringer Ingelheim, фаза 2 | Обрикстамиг | Внелёгочный нейроэндокринный рак после не менее одного лечения платиной; высокий DLL3; центры в 12 странах |
| DAREON-7 (NCT06132113), фаза 1 | Обрикстамиг + платина-этопозид | Первая линия при DLL3-положительном нейроэндокринном раке |
| TAURUS (NCT06816394), Тайвань, фаза 2 | Тарлатамаб | Внелёгочный мелкоклеточный рак, включая гинекологическое происхождение (в записи набор пациентов, по-видимому, ещё не начат) |
| ZL-1310-002 (NCT06885281), Zai Lab, фаза 1b/2 | Зоцилуртатуг пелитекан | Когорты внелёгочного нейроэндокринного рака |
| SPECTRAL-1 (NCT07488923), Вашингтонский университет, фаза 1 | ML261 (DLL3 CAR-T) | Включая внелёгочный нейроэндокринный рак |
| TAPUR (NCT02693535), ASCO, корзинное | Одобренные таргетные препараты по генетическому изменению | Все солидные опухоли (США) |
Статус набора пациентов в исследования часто меняется; перед обращением следует проверить актуальную запись и условия участия.
Ресурсы для пациентов
- Foundation for Women's Cancer (фонд SGO): Информационный лист для пациентов о нейроэндокринном раке шейки матки (июнь 2024).
- Фонд Nichole Borchard (США): Пациентский фонд, посвящённый мелкоклеточным нейроэндокринным ракам высокой степени злокачественности, включая шейку матки.
- NET Research Foundation: Поиск специалистов по нейроэндокринным опухолям и групп поддержки.
- Mayo Clinic Connect: Активная дискуссионная группа, где пациенты с нейроэндокринным раком шейки матки делятся опытом.
Какие коммерческие продукты существуют?
Специально одобренного препарата для мелкоклеточного рака шейки матки нет. Перечисленные ниже препараты одобрены по другим показаниям и при этом раке применяются как части стандартных режимов, по биомаркерам либо вне показаний.
| Торговое название (действующее вещество) | Компания | Одобренное применение | Место при этом раке |
|---|---|---|---|
| Этопозид, цисплатин, карбоплатин (генерики) | Различные | Многие виды рака | Стандартное основное лечение |
| Hycamtin (топотекан), Avastin и аналоги (бевацизумаб), паклитаксел | Различные | Включая рак шейки матки | Режим TPB при рецидиве/распространённом заболевании |
| Imdelltra (тарлатамаб) | Amgen | МРЛ, после платины (полное одобрение FDA в ноябре 2025; ЕС — в июне 2026) | Вне показаний; данных нет, исследования продолжаются |
| Zepzelca (лурбинектедин) | Jazz / PharmaMar | МРЛ (вторая линия; поддерживающая терапия с атезолизумабом) | Вне показаний; низкая эффективность при нейроэндокринных опухолях |
| Keytruda (пембролизумаб) | MSD | Другие типы рака шейки матки; опухоли MSI-high и с высокой мутационной нагрузкой | Только при биомаркере; самостоятельно при нейроэндокринном типе оказался неэффективным |
| Opdivo + Yervoy (ниволумаб + ипилимумаб) | BMS | Многие виды рака | Вне показаний; некоторые длительные ответы в сериях случаев |
| Tivdak (тисотумаб ведотин) | Genmab / Pfizer | Рецидив рака шейки матки (FDA; ЕС — март 2025) | Исследование для одобрения исключало нейроэндокринный тип |
| Enhertu (трастузумаб дерукстекан) | AstraZeneca / Daiichi Sankyo | Все солидные опухоли с HER2 3+ по иммуногистохимии (FDA) | Только если HER2 3+ |
| Amtagvi (лифилейцел) | Iovance | Меланома | При раке шейки матки только исследовательские данные; данных нейроэндокринного типа нет |
- Данные Турции: В серии Университета Акдениз из 453 раков шейки матки 9 (%1,98) были нейроэндокринными карциномами; средняя общая выживаемость — 26 месяцев, выживаемость за 5 лет — %53,3. Более крупную многоцентровую турецкую серию найти не удалось.
- Стандартное лечение: Платина, этопозид, топотекан, паклитаксел и бевацизумаб применяются в Турции; однако условия возмещения бевацизумаба и других препаратов при этом раке следует проверить отдельно.
- Новые препараты: О регистрации и возмещении тарлатамаба и лурбинектедина в Турции можно прочитать в соответствующих наших статьях; их применение при этом раке в любом случае будет вне показаний. Процессы разрешения на применение вне показаний и получения препаратов из-за рубежа , а при отказе SGK от оплаты — судебные пути мы описали отдельно.
- Профилактика: Большинство мелкоклеточного типа связано с HPV18; вакцины против HPV охватывают HPV16 и HPV18. «20 лет вакцине против HPV» — в этой нашей статье мы рассмотрели действие вакцины.
Часто задаваемые вопросы
- Что такое мелкоклеточный рак шейки матки?
- Редкий вид рака, составляющий примерно %1 раков шейки матки, имеющий характеристики нейроэндокринных клеток, быстро растущий и способный рано распространяться в отдалённые органы. Чаще связан с HPV18 и встречается у молодых женщин; медианный возраст при диагнозе — 38.
- Каково стандартное лечение мелкоклеточного рака шейки матки?
- Лечение комплексное. На ранней стадии — радикальная операция, затем химиотерапия платиной-этопозидом; при крупных или местно-распространённых опухолях — одновременная химиолучевая терапия цисплатином-этопозидом и брахитерапия. При распространённом заболевании первое лечение — платина-этопозид.
- Помогает ли иммунотерапия при этом раке?
- Самостоятельная иммунотерапия против PD-1 не обеспечила ответов в небольших исследованиях. Однако у редких пациентов с MSI-high или высокой мутационной нагрузкой и в некоторых сериях случаев сообщалось о длительных ответах на двойную иммунотерапию. Решение должно приниматься по биомаркерам.
- Что можно сделать, когда варианты лечения исчерпаны?
- В опухоли следует проверить DLL3, выполнить широкое генетическое тестирование, проверить MSI и HER2. При высоком DLL3 рассматривают исследования биспецифических антител, конъюгатов препарат-антитело или CAR-T против DLL3; при биомаркере — препараты, одобренные независимо от органа. Можно получить дистанционное второе мнение опытных центров.
Словарь
- Нейроэндокринная карцинома
- Быстро растущий рак высокой степени злокачественности с характеристиками, подобными нервным и секретирующим гормоны клеткам.
- Платина-этопозид (EP)
- Основной режим химиотерапии мелкоклеточных раков, состоящий из цисплатина или карбоплатина и этопозида.
- Химиолучевая терапия
- Одновременное проведение лучевой терапии и химиотерапии.
- Брахитерапия
- Внутреннее облучение с размещением источника излучения внутри опухоли либо непосредственно рядом с ней.
- DLL3
- Белок, обильно присутствующий на поверхности нейроэндокринных раковых клеток и очень редко в здоровых тканях; мишень новых препаратов.
- Биспецифический связывающий T-клетки агент
- Антитело, связывающееся одной частью с опухолевой клеткой, другой — с T-клеткой и направляющее иммунную клетку к опухоли.
- TIL и TCR-T
- Лечение T-клетками, полученными из опухоли или крови пациента и размноженными в лаборатории (TIL) либо генетически изменёнными для распознавания конкретной мишени (TCR-T).
- Одобрение независимо от органа (опухоль-агностическое)
- Одобрение препарата при наличии определённого генетического изменения независимо от органа происхождения опухоли.
Комментарий DROZDOGAN Академии
При редких раках доказательств мало, но это не означает отсутствия знаний. Правильный центр, правильные тесты и правильное исследование могут изменить результат при этой болезни.
⚡ Почему это важно
При этом быстро распространяющемся раке, поражающем молодых женщин, критически важно правильно спланировать первое лечение. Добавление химиотерапии платиной-этопозидом — фактор с наиболее сильной связью с выживаемостью в ретроспективных данных.
✅ Сильные стороны
Регистр MD Anderson с 453 пациентами и международные консенсусные отчёты определили согласованный стандарт. Наличие DLL3 в большинстве опухолей создаёт логичный мост к препаратам с доказанной эффективностью при МРЛ.
⚠️ Ограничения
Все данные получены ретроспективно или в небольших группах; смещение отбора высокое. Для препаратов против DLL3 нет результатов, специфичных для рака шейки матки. Клеточная терапия и вакцины в основном направлены на HPV16 и не проверялись при нейроэндокринном типе.
🩺 На практике
При диагнозе — второе патоморфологическое мнение, ПЭТ-КТ и МРТ головного мозга; при лечении — комплексный план, включающий платину-этопозид. При рецидиве или распространённом заболевании — тесты DLL3, NGS, MSI и HER2 и раннее рассмотрение клинического исследования.
❓ Открытые вопросы
На ранней стадии операция или химиолучевая терапия? Нужно ли профилактическое облучение мозга? Будут ли препараты против DLL3 столь же эффективны при этом раке, как при МРЛ? Удастся ли разработать клеточную терапию против HPV18?
Вывод: Стандартное лечение мелкоклеточного рака шейки матки — комплексный подход, включающий платину-этопозид. Когда вариантов становится меньше, наиболее перспективный путь — клинические исследования препаратов против DLL3, направляемые тестами биомаркеров. При этой редкой болезни ценна ранняя связь с опытными центрами.
- Эта статья подготовлена в октябре 2026 года.
- Рекомендации лечения основаны на вторичном источнике, передающем версию руководства NCCN 2024 года; изменение этого раздела в версии 2026 года подтвердить не удалось. Доступа к формулировкам руководства ESGO о нейроэндокринном типе не было.
- Все доказательства получены из ретроспективных серий, регистров пациентов и небольших исследований фазы 1-2. На графиках сравнение разных исследований косвенное.
- Результаты исследования кадонилимаба и доли DLL3 в одном патоморфологическом исследовании 2026 года взяты из вторичных обзоров. Статус набора в клинические исследования собран с зеркальных сайтов ClinicalTrials.gov и мог измениться.
- Результаты клеточной терапии и вакцин относятся к ненейроэндокринным ракам шейки матки.
- Регистрация и возмещение препаратов в Турции для этой статьи отдельно не подтверждались.
- Список центров и исследований приведён в качестве примера и не является исчерпывающим; он не предназначен для рекомендации или рекламы какого-либо учреждения.
- Схемы составлены на основе проверенных утверждений в тексте; новых данных они не содержат. Комментарий Академии принадлежит нам.
Эта статья была полезна?
Ваш отзыв помогает нам улучшать материалы.
