IDH-Wildtype Yüksek Dereceli Gliomlarda Yenilikçi Tedaviler
IDH-mutant gliomlar son beş yılda kendi tedavi dünyasını kurarken — vorasidenib ile — IDH-mutasyonu taşımayan yüksek dereceli gliomlarda, yani başta glioblastom olmak üzere, standart tedavi 2005'ten bu yana esasen değişmedi. Bu derleme, Eylül 2026 itibarıyla nerede olduğumuzu, hangi yeniliklerin gerçekten kanıtlandığını ve hangilerinin manşetlerdeki kadar güçlü olmadığını olabildiğince dürüst biçimde ele alıyor. Son bir yılın en önemli iki haberi maalesef olumsuz: TTFields'ı kemoradyoterapiyle eş zamanlı başlatmak fayda sağlamadı ve regorafenib, 355 hastalık platform çalışmasında tamamen etkisiz çıktı.
Eylül 2026 itibarıyla kısa özet
- Standart değişmedi: maksimal güvenli rezeksiyon → radyoterapi + temozolomid → idame temozolomid + TTFields.
- TRIDENT (n=981) başarısız: TTFields'ı kemoradyoterapiyle birlikte başlatmak sağkalıma katkı yapmadı (17,7'ye karşı 17,5 ay; HR 0,953; p=0,519).
- Regorafenib etkili bulunmadı: REGOMA'daki HR 0,50 çarpıcı sonucu, GBM AGILE'da 355 hastayla tekrarlanamadı (HR ~1,05) ve ilaç kılavuzlardan çıkarıldı.
- Tek yeni onay: dordaviprone (Modeyso), H3 K27M değişimli diffüz orta hat gliomunda, 6 Ağustos 2025 hızlandırılmış FDA onayı. Yanıt oranı %22.
- On yılın tek olumlu randomize sinyali immünoterapiden değil, radyoterapiden geldi: NRG-BN001 proton kolu (HR 0,81) faz 3'e ilerliyor.
- En çok yanlış alıntılanan sonuç: neoadjuvan pembrolizumabın 13,7 aya karşı 7,5 aylık ünlü sonucu, aynı ekibin kendi genişletme kohortunda doğrulanmadı (medyan sağkalım 6,8 ay).
Tanım: kimden söz ediyoruz?
2021 tarihli WHO CNS5 sınıflaması, glioblastom tanısını histolojiden moleküler ölçütlere kaydırdı. Erişkinde IDH-wildtype ve H3-wildtype diffüz astrositik bir gliom, nekroz ya da mikrovasküler proliferasyon olmasa bile, şu üç ölçütten en az biri varsa glioblastom, WHO derece 4 kabul edilir:
TERT promotör mutasyonu
Telomeraz aktivasyonunu yeniden açan mutasyon.
EGFR amplifikasyonu
Büyüme faktörü reseptör geninin çoğalması. Sıklıkla ekstrakromozomal DNA üzerindedir — bu, tedavi direncinin de açıklamasıdır.
+7/−10
7. kromozomun tümüyle kazanılması ve 10. kromozomun tümüyle kaybı.
Yeni: cIMPACT-NOW 11. güncelleme (Brain Pathology, çevrimiçi 16 Ekim 2025) bu ölçütlerin aşırı kullanımına karşı uyarıyor:
- Yalnızca TERT promotör mutasyonu bulunan ve yüksek dereceli histolojisi olmayan olgularda dikkatli olun — bunları otomatik olarak glioblastom saymayın.
- 40 yaş altındaki hastalarda tek başına EGFR amplifikasyonuna ya da +7/−10'a dayanmayın.
- Genç erişkinlerde ayırıcı tanıda pediatrik tip antiteleri düşünün.
- PDGFRA, EGFR değişiklikleri ve MYCN amplifikasyonunun pediatrik tip belirleyicisi olarak kullanımını 25 yaş altıyla sınırlayın.
Aynı ailedeki diğer iki önemli antite: diffüz orta hat gliomu, H3 K27-değişimli (beyin sapı, talamus, omurilik yerleşimli; H3 K27M mutasyonu ya da EZHIP aşırı ifadesiyle birlikte H3 K27me3 kaybı; histolojiden bağımsız olarak derece 4) ve diffüz pediatrik tip yüksek dereceli gliom (H3 ve IDH-wildtype; metilasyon sınıfıyla tanımlanır).
MGMT: hâlâ en önemli tek belirteç
ABD Ulusal Kanser Veri Tabanı'nın 20.734 IDH-wildtype glioblastom olgusunu kapsayan analizinde (2018-2020): %30,9 metile, %43,7 metile değil, %25,4'ünde test yapılmamış. Test yapılanların yaklaşık %41'i metiledir. Medyan sağkalım metile olanlarda 16,4 ay, olmayanlarda 11,8 ay.
Dikkat edilmesi gereken nokta, gerçek dünyada hastaların dörtte birinde MGMT'nin hiç bakılmamış olmasıdır. MGMT hem prognostik hem alkilleyici ajan yararını öngören belirteçtir ve modern glioblastom protokollerinin neredeyse tamamında tabakalandırma değişkenidir. Bakılmadığında hasta yalnızca bir bilgiden değil, bir tedavi seçeneğinden de (aşağıdaki CeTeG) mahrum kalır.
Standart tedavi ve son bir yılın iki olumsuz haberi
| Basamak | Kanıt | Sonuç |
|---|---|---|
| Maksimal güvenli rezeksiyon | 5-ALA floresan rehberli cerrahi, randomize faz 3, n=270 | Kontrast tutan tümörün tam çıkarılması %65'e karşı %36; 6 aylık PFS %41,0'e karşı %21,1. Genel sağkalımda anlamlı fark gösterilmemiştir. |
| Radyoterapi + eş zamanlı ve idame temozolomid (Stupp) | Randomize faz 3, n=573 | Medyan sağkalım 14,6'ya karşı 12,1 ay; 5 yıllık sağkalım %9,8'e karşı %1,9; MGMT metile alt grupta 5 yıllık %13,8. |
| İdame TTFields (EF-14) | Randomize faz 3, n=695 | Medyan sağkalım 20,9'a karşı 16,0 ay (HR 0,63); 2 yıllık %43'e karşı %31; 5 yıllık %13'e karşı %5. NCCN'de MGMT durumundan bağımsız kategori 1, tercih edilen. |
| MGMT metile hastada lomustin + temozolomid (CeTeG/NOA-09) | Randomize faz 3, n=141 | Medyan sağkalım 48,1'e karşı 31,4 ay, HR 0,60, p=0,0492. PFS'de fark yok; derece ≥3 yan etki %59'a karşı %51. |
| Yaşlı / kırılgan hasta | Randomize faz 3, n=562 | Kısa süreli RT (15 fraksiyonda 40,05 Gy) + temozolomid: 9,3'e karşı 7,6 ay. MGMT metile alt grupta 13,5'e karşı 7,7 ay (HR 0,53). |
Olumsuz haber 1 — TRIDENT (EF-32), 18 Haziran 2026. 981 hastalık randomize faz 3 çalışmada TTFields, kemoradyoterapiyle eş zamanlı başlatıldığında idame fazında başlatılmasına üstünlük sağlamadı: medyan sağkalım 17,7'ye karşı 17,5 ay; HR 0,953; p=0,519. Birincil sonlanım karşılanmadı. Eş zamanlı başlatmanın uygulanabilir ve güvenli olduğu gösterildi, ama sağkalım kazancı yok.
Klinik karşılığı: TTFields idame fazının tedavisi olarak kalıyor. Daha erken başlatmak için gerekçe yok.
Klinik karşılığı: TTFields idame fazının tedavisi olarak kalıyor. Daha erken başlatmak için gerekçe yok.
Olumsuz haber 2 — regorafenib artık yok. 2019'da yayımlanan REGOMA çalışması (randomize faz 2, n=119) nüks glioblastomda regorafenibi lomustine karşı test etmiş ve çarpıcı bir sonuç vermişti: medyan sağkalım 7,4'e karşı 5,6 ay, HR 0,50, p=0,0009. İlaç birçok merkezde kullanılmaya başlandı.
GBM AGILE platform çalışması bunu 355 hastayla test etti (Journal of Clinical Oncology, 20 Haziran 2026). Sonuç: üç hasta grubunun tamamında HR 1,05-1,08; fayda olasılığı 0,30-0,42 (başarı eşiği 0,98). Kol yararsızlık nedeniyle durduruldu, toksisite kontrol kolundan fazlaydı ve regorafenib kılavuzlardan çıkarıldı.
Bu, yazının en önemli metodolojik dersidir: küçük randomize faz 2 çalışmalardaki dramatik hazard oranları, nöro-onkolojide sıklıkla tekrarlanmamaktadır.
GBM AGILE platform çalışması bunu 355 hastayla test etti (Journal of Clinical Oncology, 20 Haziran 2026). Sonuç: üç hasta grubunun tamamında HR 1,05-1,08; fayda olasılığı 0,30-0,42 (başarı eşiği 0,98). Kol yararsızlık nedeniyle durduruldu, toksisite kontrol kolundan fazlaydı ve regorafenib kılavuzlardan çıkarıldı.
Bu, yazının en önemli metodolojik dersidir: küçük randomize faz 2 çalışmalardaki dramatik hazard oranları, nöro-onkolojide sıklıkla tekrarlanmamaktadır.
Yenilik hattı 1: CAR-T hücre tedavisi
Son üç yılın en çok konuşulan başlığı. Manşetler doğru: bazı hastalarda tümör günler içinde küçüldü. Ama kalıcılık başka bir hikâye ve bu ayrımın açıkça yapılması gerekiyor.
| Program | Hedef ve yol | Sonuçlar |
|---|---|---|
| CARv3-TEAM-E Mass General, INCIPIENT |
EGFRvIII CAR + yaban tip EGFR'ye karşı T hücre çekici antikor; intraventriküler | İlk üç hastada günler içinde dramatik radyolojik gerileme (NEJM 2024) — ancak ikisinde nüks. Eylül 2025 güncellemesi, 7 hasta: en iyi yanıt 5 hastada stabil hastalık; birinde iki infüzyon sonrası %33 çap azalması. Tüm hastalarda derece 1 tümör inflamasyonuna bağlı nörotoksisite (TIAN). |
| Bivalan EGFR / IL13Rα2 CAR-T Pennsylvania |
İki hedefli CAR; intraserebroventriküler | Nature Medicine 2025, n=18. Ölçülebilir hastalığı olan 13 hastanın 8'inde (%62) küçülme — ancak doğrulanmış objektif yanıt oranı yalnızca %8 (tek kısmi yanıt). Medyan PFS 1,9 ay. Derece 3 nörotoksisite 18 hastanın 10'unda (%56). |
| IL13Rα2 CAR-T City of Hope |
Lokorejyonel; intratümöral, intraventriküler ve ikili uygulama | Nature Medicine 2024, 65 hasta tedavi edildi. %50'sinde (29/58) stabil hastalık ya da daha iyisi; 3 tam yanıt, 2 kısmi yanıt. Nüks glioblastomda medyan sağkalım 7,7 ay; ikili uygulama kolunda 10,2 ay. Doz sınırlayıcı toksisite görülmedi. |
| GD2 CAR-T Stanford — H3K27M diffüz orta hat gliomu |
İntravenöz + intraserebroventriküler | Nature 2024, n=11. Dört hastada büyük hacimsel küçülme: %52, %54, %91 ve %100. Bir tam yanıt 30 ayı aşkın süredir devam ediyor. Tanıdan itibaren medyan sağkalım 20,6 ay (DIPG 17,6 ay; spinal/diğer 31,96 ay) — tarihsel 10-11 aya karşı. TIAN intravenöz infüzyondan sonra %91, ilk ventriküler infüzyondan sonra %100'de görüldü. |
| B7-H3 CAR-T Seattle Children's, BrainChild-03 |
İntraserebroventriküler, lenfodeplesyonsuz | Nature Medicine 2025, 21 hasta tedavi edildi, 253 doz verildi. 18 değerlendirilebilir hastada: 1 kısmi yanıt (%6), 15 stabil (%83). Tanıdan medyan sağkalım 19,8 ay. ICANS görülmedi. FDA'dan 22 Nisan 2025'te Breakthrough Therapy, 15 Mayıs 2025'te RMAT statüsü aldı. |
CAR-T hakkında dürüst değerlendirme. Glioblastomda tek bir randomize CAR-T çalışması yoktur; hepsi tek kollu faz 1/1b'dir. Kayıt amaçlı tek program DIPG'de B7-H3'tür ve o da tek kollu bir pivotal faz 2'dir. "Tümör günlerde kayboldu" haberleri gerçektir ama eksiktir: aynı çalışmalarda en iyi yanıt çoğu hastada stabil hastalıktır ve medyan PFS aylarla değil haftalarla ölçülmektedir.
Buna karşılık GD2 CAR-T'nin diffüz orta hat gliomundaki sonucu istisnadır ve nöro-onkolojideki en çarpıcı biyolojik bulgudur: 30 ayı aşan bir tam yanıt, bu tümörlerin immünolojik olarak temizlenebileceğini kanıtlar. Henüz bir tedavi değil, ama bir kanıttır.
Ortak toksisite TIAN'dır (tümör inflamasyonuna bağlı nörotoksisite): tümör çevresindeki ödem ve kafa içi basınç artışı. Ommaya rezervuarı, basınç izlemi, hipertonik salin, anakinra ve kortikosteroid gerektirir — yani bu tedaviler nöro-yoğun bakım kapasitesi olan merkezlerde yapılabilir.
Buna karşılık GD2 CAR-T'nin diffüz orta hat gliomundaki sonucu istisnadır ve nöro-onkolojideki en çarpıcı biyolojik bulgudur: 30 ayı aşan bir tam yanıt, bu tümörlerin immünolojik olarak temizlenebileceğini kanıtlar. Henüz bir tedavi değil, ama bir kanıttır.
Ortak toksisite TIAN'dır (tümör inflamasyonuna bağlı nörotoksisite): tümör çevresindeki ödem ve kafa içi basınç artışı. Ommaya rezervuarı, basınç izlemi, hipertonik salin, anakinra ve kortikosteroid gerektirir — yani bu tedaviler nöro-yoğun bakım kapasitesi olan merkezlerde yapılabilir.
Yenilik hattı 2: onkolitik virüsler
| Ajan | Çalışma | Sonuç |
|---|---|---|
| DNX-2401 + pembrolizumab | CAPTIVE/KEYNOTE-192, faz 1/2, n=49 | Yanıt oranı %10,4 — etkinlik sonlanımı karşılanmadı. Medyan sağkalım 12,5 ay; 12 aylık sağkalım %52,7 (bu ikincil sonlanım eşiği aştı). |
| CAN-3110 (onkolitik HSV-1) | Nature 2023, faz 1, n=41 | Medyan sağkalım 11,6 ay; HSV1 seropozitif hastalarda 14,2 ay. Sağkalım, tümör içi T hücre artışı ve klonal çeşitlilikle ilişkiliydi. Çoklu enjeksiyon kolunun olgun verisi 2026 sonunda bekleniyor. |
| Teserpaturev / G47Δ (Delytact) | Nature Medicine 2022, faz 2, n=19 | 1 yıllık sağkalım %84,2; medyan sağkalım virüs başlangıcından 20,2 ay. Japonya'da 11 Haziran 2021'de koşullu onay. |
| PVSRIPO / lerapolturev | Duke, NEJM 2018, n=61; sonrasında LUMINOS-101 | 24 ve 36. ayda yaklaşık %21'lik sağkalım platosu bildirilmişti. LUMINOS-101 yalnızca 25 hastayla tamamlandı ve yayımlanmış sonucu bulunamadı. |
Sınıf düzeyinde gerçek: yaklaşık 25 yıllık klinik çalışmadan sonra, glioblastomda onkolitik virüslerle sağkalım sonlanımı olumlu çıkan tek bir randomize kontrollü çalışma yoktur. Yukarıdaki tüm sonuçlar tek kolludur ve tarihsel kontrollere göre yorumlanmıştır. Japonya'daki onay 19 hastalık tek kollu bir çalışmaya dayanmaktadır.
Yenilik hattı 3: aşılar ve immünoterapi
En sık yapılan alıntı hatası: neoadjuvan pembrolizumab.
2019'da Nature Medicine'da yayımlanan çalışmada (n=35), ameliyat öncesi pembrolizumab verilen nüks glioblastom hastalarında medyan sağkalım 417 gün (13,7 ay), yalnızca ameliyat sonrası verilenlerde 228 gün (7,5 ay) bulunmuştu. Bu sonuç alanı elektriklendirdi ve hâlâ her derlemede geçiyor.
Ancak aynı araştırmacıların kendi genişletme kohortu (n=25, Nature Communications, 30 Aralık 2024) bunu doğrulamadı: medyan sağkalım 204 gün (6,8 ay), medyan PFS 75 gün. Yazarların kendi ifadesiyle: "Nüks glioblastomda neoadjuvan pembrolizumaba bağlı bir sağkalım yararını doğrulamadık." Farmakodinamik (gen ifadesi) sonlanımı ise karşılandı.
2019 rakamını bu düzeltme olmadan aktarmak bugün artık bir hatadır.
2019'da Nature Medicine'da yayımlanan çalışmada (n=35), ameliyat öncesi pembrolizumab verilen nüks glioblastom hastalarında medyan sağkalım 417 gün (13,7 ay), yalnızca ameliyat sonrası verilenlerde 228 gün (7,5 ay) bulunmuştu. Bu sonuç alanı elektriklendirdi ve hâlâ her derlemede geçiyor.
Ancak aynı araştırmacıların kendi genişletme kohortu (n=25, Nature Communications, 30 Aralık 2024) bunu doğrulamadı: medyan sağkalım 204 gün (6,8 ay), medyan PFS 75 gün. Yazarların kendi ifadesiyle: "Nüks glioblastomda neoadjuvan pembrolizumaba bağlı bir sağkalım yararını doğrulamadık." Farmakodinamik (gen ifadesi) sonlanımı ise karşılandı.
2019 rakamını bu düzeltme olmadan aktarmak bugün artık bir hatadır.
| Kontrol noktası inhibitörü çalışması | Hasta grubu | Sonuç |
|---|---|---|
| CheckMate 143 (n=369) | İlk nüks | Nivolumab 9,8 ay, bevasizumab 10,0 ay; HR 1,04. Yanıt oranı %7,8'e karşı %23,1. |
| CheckMate 498 (n=560) | Yeni tanı, MGMT metile değil | Nivolumab+RT 13,4 ay, TMZ+RT 14,9 ay; HR 1,31; p=0,0037 — nivolumab daha kötüydü. |
| CheckMate 548 (n=716) | Yeni tanı, MGMT metile | 28,9'a karşı 32,1 ay; HR 1,1. Fark yok. |
| NRG-BN007 (n=159) | Yeni tanı, metile değil | İpilimumab+nivolumab ile PFS 7,7'ye karşı 8,5 ay (HR 1,47). Faz 3'e ilerlemedi. |
Aşılar
- SurVaxM (survivin peptid aşısı): faz 2a'da (n=63) medyan PFS 11,4 ay, medyan sağkalım 25,9 ay, 24 aylık sağkalım %51. Randomize, çift kör, plasebo kontrollü faz 2b SURVIVE çalışmasının (n=249) veri kesimi 15 Temmuz 2026'da yapıldı; sonuçlar bu yazının hazırlandığı tarihte henüz açıklanmamıştı. Alandaki en yakın okuma budur.
- Kişiye özel neoantijen aşıları: 2026'da iki ilk rapor yayımlandı. GNOS-PV01 (DNA aşısı + IL-12 plazmidi, n=9, MGMT metile olmayan): medyan PFS 8,5 ay, medyan sağkalım 16,3 ay. ZSNeo-DC (neoantijenle yüklenmiş dendritik hücre, n=11): medyan PFS 16,2 ay, 12 aylık sağkalım %100, medyan sağkalıma ulaşılmadı. İkisi de 12 hastanın altında, tek kollu güvenlilik çalışmasıdır.
DCVax-L neden tartışmalı? JAMA Oncology 2023'te yayımlanan çalışmada yeni tanı grubunda medyan sağkalım 19,3'e karşı 16,5 ay (HR 0,80) bildirildi. Ancak çalışma 2:1 randomize olarak tasarlanmış, kontrol kolundaki hastaların neredeyse tamamı progresyonda aşıya geçmiş ve randomize karşılaştırma yok olmuştur. Yayımlanan analiz bu nedenle dışarıdan oluşturulmuş tarihsel kontrol kollarını kullanmış, birincil sonlanım PFS'den genel sağkalıma değiştirilmiş ve bildirilen güven aralıklarının alt sınırı 0,00 olarak çıkmıştır — ki bu alışılmış anlamda yorumlanabilir bir değer değildir. JAMA Oncology ve Neuro-Oncology'de resmî eleştiriler yayımlanmıştır. DCVax-L hiçbir ülkede onaylı değildir.
Yenilik hattı 4: hedefe yönelik tedavi
Dordaviprone (Modeyso) — bu ailedeki tek yeni onay.
- FDA hızlandırılmış onayı: 6 Ağustos 2025.
- Endikasyon: "Önceki tedaviden sonra ilerleme gösteren, H3 K27M mutasyonu taşıyan diffüz orta hat gliomu olan, 1 yaş ve üzeri erişkin ve çocuk hastaların tedavisi."
- Dayanak: 50 hastalık birleştirilmiş etkinlik popülasyonunda yanıt oranı %22 (%95 GA 12-36), medyan yanıt süresi 10,3 ay. Yanıt verenlerin %73'ünde yanıt en az 6 ay, %27'sinde en az 12 ay sürdü.
- Mekanizma: DRD2 antagonisti / ClpP agonisti — mitokondriyal proteazı aktive ederek entegre stres yanıtını tetikler ve H3K27me3 ile ilişkili epigenetik durumu tersine çevirir.
- Doğrulayıcı çalışma ACTION (NCT05580562): yeni tanı H3 K27M diffüz gliomda randomize, çift kör, plasebo kontrollü faz 3. Henüz sonuç vermemiştir; Aralık 2025 itibarıyla küresel olarak hasta almaya devam ediyordu.
| Hedef | İlaç ve kanıt | Durum |
|---|---|---|
| BRAF V600E | Dabrafenib + trametinib, ROAR sepet çalışması, yüksek dereceli gliom kohortu n=45: yanıt oranı %33, medyan yanıt süresi 36,9 ay, medyan sağkalım 17,6 ay | Tümörden bağımsız FDA onayı kapsamında. Erişkin IDH-wildtype glioblastomda %2'den az görülür, ama epiteloid glioblastomda zenginleşir. Yanıtlar gerçek ve çok uzun sürebilir — bakılmalıdır. |
| NTRK füzyonu | Larotrektinib, n=33 santral sinir sistemi tümörü (19'u yüksek dereceli gliom): yanıt oranı %30, medyan PFS 18,3 ay | Erişkin glioblastomda ~%1. Bebeklik dönemi hemisferik gliomda sık olduğu için test edilmelidir. |
| EGFR | Rindopepimut aşısı (ACT IV, n=745): 20,1'e karşı 20,0 ay, HR 1,01. Depatuksizumab mafodotin (INTELLANCE-1, n=639): 18,9'a karşı 18,7 ay, HR 1,02; korneal epitelyopati %94, derece 3-4 %61 | Sınıf başarısız oldu. Nedenleri: EGFRvIII heterojen ifade edilir ve seçilim baskısı altında kaybolur; birinci kuşak inhibitörler tümör içinde yeterli serbest ilaç düzeyine ulaşamaz; EGFR amplifikasyonu ekstrakromozomal DNA üzerindedir, dinamik olarak kazanılıp kaybedilir. |
| Yeni EGFR yaklaşımları | WSD0922-FU: beyne geçen EGFR/EGFRvIII inhibitörü. SNO 2025'te bildirilen asıl haber farmakolojidir — tümör dokusunda medyan 0,76 µg/g, beyin/plazma oranı 0,59, serbest beyin/serbest plazma oranı 0,88. Yani gerçekten geçiyor. ERAS-801: faz 1'de MTD 240 mg belirlendi | Her ikisi de etkinlik verisi olgunlaşmamış erken faz. |
| PI3K/mTOR | Paksalisib, GBM AGILE: yeni tanı metile olmayan grupta 14,77'ye karşı 13,84 ay (HR 0,89); nükste HR 1,25; birleşik HR 1,05 | Faz 2'ye ilerlemedi. Not: firma iletişiminde geçen "15,54'e karşı 11,89 ay" rakamı, platform çalışmasının birincil analizinden değil farklı bir alt grup analizinden gelmektedir. İki rakam karıştırılmamalıdır. |
| PARP | GLIOFOCUS (NCT06388733): niraparib'e karşı temozolomid, yeni tanı MGMT metile olmayan glioblastomda küresel randomize faz 3. Hedef 450 hasta, 12 ülkede 115'ten fazla merkez | Henüz sonuç yok. MGMT metile olmayan hastalıkta bugün devam eden en önemli randomize çalışma budur. |
| ATM | AZD1390 + radyoterapi, faz 0/1b: tolere edilen dozlarda nüks hastalıkta medyan sağkalım 12,7 ay | Erken faz; randomize veri yok. |
Karşıt örnek olarak vorasidenib. IDH inhibitörü vorasidenib, INDIGO çalışmasıyla düşük dereceli IDH-mutant gliomda gerçek bir başarı sağladı. Ancak IDH-wildtype hastalıkta hiçbir yeri yoktur. Bu iki dünya artık tedavi açısından tamamen ayrılmıştır ve IDH durumunun her hastada belirlenmesinin nedeni budur.
Yenilik hattı 5: ilaç iletimi ve radyoterapi
Odaklanmış ultrasonla kan-beyin bariyerinin açılması — 2025'in en ilginç verisi. Lancet Oncology, 25 Kasım 2025. MR rehberli, mikrobalon destekli odaklanmış ultrason (Exablate Neuro) + temozolomid.
- 34 hasta tedavi edildi, 185 kontrol hastasıyla eşleştirildi.
- Medyan sağkalım 31,3'e karşı 19,3 ay; medyan PFS 13,5'e karşı 8,1 ay. Medyan izlem 44,5 ay; tedavi edilenlerin %41'i çalışma sonunda hayattaydı.
- Bariyer açılmasına bağlı ciddi zarar görülmedi.
On yılın tek olumlu randomize sinyali radyoterapiden geldi. NRG-BN001'in proton kolu (ASTRO 2025): 75 Gy(RBE) doz yükseltilmiş proton tedavisi, 193 değerlendirilebilir hastada HR 0,81 (%70 GA 0,67-0,98); 2 yıllık sağkalım %49,9'a karşı %43,1 (+6,8 puan), 3 yıllık %30'a karşı %25,4. Çalışma faz 3'e ilerliyor.
Dürüstlük gereği: bu sonuç gevşetilmiş bir alfa (0,15) ve %70 güven aralığı ile elde edilmiştir — bu bir tarama aşaması yöntemidir, doğrulayıcı değil. Gerçek bir sinyaldir; kanıtlanmış bir fayda değildir. Aynı çalışmanın foton kolu (75 Gy IMRT, n=229) ise fark göstermemiştir (18,7'ye karşı 16,3 ay).
Dürüstlük gereği: bu sonuç gevşetilmiş bir alfa (0,15) ve %70 güven aralığı ile elde edilmiştir — bu bir tarama aşaması yöntemidir, doğrulayıcı değil. Gerçek bir sinyaldir; kanıtlanmış bir fayda değildir. Aynı çalışmanın foton kolu (75 Gy IMRT, n=229) ise fark göstermemiştir (18,7'ye karşı 16,3 ay).
| Yaklaşım | Durum, Eylül 2026 |
|---|---|
| GammaTile (cerrahi sırasında yerleştirilen Cs-131 brakiterapi) | FDA'dan 2018'de nüks, 2020'de yeni tanı intrakraniyal tümörler için izin aldı. Sık yapılan hata: yaygın olarak atıf yapılan randomize ROADS faz 3 çalışması beyin metastazlarında yapılmıştır, gliomda değil. Yeni tanı glioblastomda faz 3 (NCT07195591) yeni açılmıştır; henüz randomize etkinlik verisi yoktur. |
| FLASH radyoterapi | Gliomda tamamlanmış ya da sonuç bildirilmiş tek bir klinik çalışma bulunamamıştır. Eylül 2026 itibarıyla preklinik/kavramsal aşamadadır. |
| Karbon iyon tedavisi | Glioblastomda doğrulanabilir klinik veri bulunamamıştır. |
| Konveksiyonla artırılmış iletim (CED) | Olumlu randomize veri yok. Kalıcı sorunlar: kateterden geri kaçış ve homojen olmayan dağılım. |
| Supramaksimal (supratotal) rezeksiyon | RANO-Resect çerçevesi, rezeksiyonu hem kontrast tutan hem de tutmayan (FLAIR) artık hacme göre sınıflandırır. Kontrast tutmayan tümörün de çıkarılmasının ek sağkalım yararı sağladığı öne sürülmektedir — ancak destekleyen çalışmalar geriye dönüktür ve ciddi seçim yanlılığı taşır: supramaksimal rezeksiyon yapılan hastalar daha genç, performansı daha iyi ve tümörü daha erişilebilir olanlardır. |
Platform çalışmaları: verimli ama henüz ödülsüz
GBM AGILE (NCT03970447), Bayesçi uyarlanabilir bir faz 2/3 platform çalışmasıdır: birden çok deneysel kol, sürekli hasta alan ortak bir kontrol koluna karşı randomize edilir; yanıta uyarlanan randomizasyon kullanılır ve kollar ya "mezun olarak" kayıt amaçlı aşamaya geçer ya da yararsızlık nedeniyle durdurulur. SNO 2025 itibarıyla 2.300'den fazla hasta taranmıştır.
| Kol | Sonuç |
|---|---|
| Regorafenib | Başarısız — HR ~1,05-1,08; kılavuzlardan çıkarıldı |
| Paksalisib | Mezun olamadı — birleşik HR 1,05 |
| VAL-083 | Başarısız — standart tedaviyi geçemedi |
| Troriluzol, VT1021 | 2022'de açıldı; yayımlanmış sonuç bulunamadı |
| Tinostamustin (alkilleyici + pan-HDAC inhibitörü) | Yeni açıldı — ilk hastalar 24 Haziran 2026'da randomize edildi |
INSIGhT platformu da (n=237, MGMT metile olmayan yeni tanı) abemasiklib, neratinib ve CC-115'i test etti; üçü de sağkalımı iyileştirmedi ve hiçbiri mezun olamadı.
Dürüst özet: GBM AGILE üç ilacı verimli biçimde eledi ve hiçbirini mezun etmedi. Bu, platformun tasarlandığı gibi çalıştığının göstergesidir — ama hiçbir tedavi için başarı öyküsü değildir. Platform çalışmalarının asıl değeri, işe yaramayan ilaçları hızlı ve az hastayla elemektir; nöro-onkolojide bu, tek başına önemli bir kazançtır.
Eylül 2026 itibarıyla en umut verici ne?
Kanıt gücüne göre sıralama
Randomize kanıt, etki büyüklüğü ve tekrarlanabilirlik birlikte değerlendirilmiştir
Stupp + idame TTFields
Randomize faz 3
CeTeG (MGMT metile)
Randomize faz 3, küçük
Doz yükseltilmiş proton RT
Randomize, gevşek alfa
Dordaviprone (H3 K27M)
Tek kollu, onaylı
GD2 CAR-T (diffüz orta hat)
n=11, çarpıcı
Odaklanmış ultrason + TMZ
n=34, randomize değil
Neoantijen aşıları
n<12, tek kollu
Onkolitik virüsler (sınıf)
Randomize veri yok
Glioblastomda CAR-T (sınıf)
Randomize veri yok
Neoadjuvan PD-1 blokajı
Doğrulanamadı
Çubuklar kanıt gücünü temsil eden yaklaşık bir gösterimdir; ölçülmüş bir değer değildir. Dikkat çekici olan şudur: en yukarıdaki üç satırın hiçbiri "yenilikçi" kategorisinde değildir — alkilleyici kemoterapi, elektrik alan tedavisi ve radyoterapi dozu. Yenilik hattının tamamı alt yarıdadır.
Türkiye'deki bir hekim için en uygulanabilir bulgu, listenin ikinci sırasındadır: MGMT metile hastada lomustin + temozolomid (CeTeG). 141 hastalık gerçek bir randomize faz 3 çalışmada medyan sağkalım 48,1'e karşı 31,4 ay bulunmuştur. Küçüktür, p değeri sınırdadır (0,0492), PFS'de fark yoktur ve miyelosupresyon daha fazladır — ama tüm yenilik hattındaki her şeyden daha sağlam bir kanıttır ve sistematik olarak az kullanılmaktadır. Üstelik her iki ilaç da erişilebilirdir.
Bunun ön koşulu tektir: MGMT'nin bakılmış olması. Bakılmayan hastada bu seçenek hiç gündeme gelmez.
Bunun ön koşulu tektir: MGMT'nin bakılmış olması. Bakılmayan hastada bu seçenek hiç gündeme gelmez.
Abartılanlar
- Neoadjuvan PD-1 blokajı — ünlü 13,7'ye karşı 7,5 ay sonucu, aynı araştırmacıların genişletme kohortunda doğrulanmadı (6,8 ay).
- DCVax-L — randomizasyonu çapraz geçişle bozulmuş, dış kontrol koluyla analiz edilmiş, birincil sonlanımı değiştirilmiş, hiçbir ülkede onaylı değil.
- Onkolitik virüsler — 25 yıl, sıfır olumlu randomize çalışma. CAPTIVE etkinlik sonlanımını karşılamadı.
- CAR-T'nin basındaki yeri — "tümör günlerde kayboldu" haberleri doğru ama en iyi yanıt çoğu hastada stabil hastalık; medyan PFS 1,9 ay.
- Paksalisib — platform çalışmasının birincil analizi olumsuzdu.
- GammaTile — atıf yapılan randomize çalışma beyin metastazlarındadır, gliomda değil.
- FLASH radyoterapi — gliomda klinik veri yok.
- Regorafenib — faz 2'deki serap, faz 3'te dağıldı.
Bakılabilecek klinik çalışmalar
| NCT numarası | Çalışma | Ne test ediyor? |
|---|---|---|
| NCT06388733 | GLIOFOCUS | Faz 3: niraparib'e karşı temozolomid, yeni tanı MGMT metile olmayan glioblastom |
| NCT05580562 | ACTION | Faz 3: dordaviprone, yeni tanı H3 K27M diffüz gliom |
| NCT03970447 | GBM AGILE | Uyarlanabilir platform; tinostamustin kolu hasta alıyor |
| NCT05163080 | SURVIVE | Randomize faz 2b: SurVaxM aşısı; alım kapandı, sonuç bekleniyor |
| NCT05383872 | LIBERATE | Odaklanmış ultrasonla bariyer açılması + kemoterapi |
| NCT04196413 | Stanford GD2 CAR-T | H3K27M diffüz orta hat gliomu |
| NCT04185038 | BrainChild-03 | B7-H3 CAR-T, DIPG |
| NCT05168423 / NCT07209241 | Penn bivalan CAR-T | EGFR/IL13Rα2, nüks glioblastom |
| NCT05660369 | INCIPIENT | CARv3-TEAM-E; yeni tanı kohortu açıldı |
| NCT03152318 | CAN-3110 | Onkolitik HSV, çoklu enjeksiyon kolu |
| NCT07195591 | GammaTile faz 3 | Kemoradyoterapi ± GammaTile, yeni tanı glioblastom |
| NCT04197934 | WSD0922-FU | Beyne geçen EGFR/EGFRvIII inhibitörü |
Bu çalışmaların hangilerinin Türkiye'de aktif merkezi olduğu doğrulanamamıştır. Güncel durum için clinicaltrials.gov üzerinden ülke filtresiyle arama yapılması gerekir.
Türkiye'de durum
Kendi serimiz. Antalya'daki iki merkezde (Memorial Antalya Hastanesi ve Antalya Eğitim ve Araştırma Hastanesi) izlenen 100 IDH-wildtype glioblastom hastasının analizi 2026'da Medicina dergisinde yayımlandı. Bulgular:
- Hastaların %63'ünde total rezeksiyon (GTR), %37'sinde subtotal rezeksiyon yapılmıştı.
- Medyan sağkalım GTR grubunda 13 ay, GTR yapılmayan grupta 12 ay — istatistiksel fark yok (p=0,847).
- MGMT promotör metilasyonu bu kohortta rutin olarak bakılmamıştı.
Doğrulayamadıklarımız. Aşağıdaki konularda birincil kaynağa ulaşılamamıştır ve bu yazıda iddiada bulunulmamaktadır:
- TTFields (Optune) cihazının Türkiye'deki ruhsat, dağıtım ve geri ödeme durumu. Sitemizde daha önce yer alan bilgi cihazın geri ödeme kapsamında olmadığı yönündedir; Eylül 2026 itibarıyla güncel durum teyit edilememiştir.
- Temozolomid ve nüks glioblastomda bevasizumab için güncel SUT koşulları (rapor gerekliliği, kür sınırı). Not olarak: EMA bevasizumabı glioblastom için hiç onaylamamıştır; bu, Avrupa genelindeki geri ödeme güçlüğünün büyük olasılıkla üst kaynağıdır.
- Dordaviprone'un Türkiye'deki durumu. TİTCK ruhsatı ya da EMA onayı bulunduğuna dair bulgu yoktur. Kuramsal olarak yurt dışından ilaç temini yolu vardır; bu ilacın söz konusu listede yer alıp almadığı doğrulanamamıştır.
- Türkiye'de ulusal bir nöro-onkoloji kılavuzu bulunduğuna dair bulgu yoktur.
Sık Sorulan Sorular
- Glioblastom tedavisinde son 20 yılda gerçekten hiçbir şey değişmedi mi?
- Tam olarak öyle değil. 2005'te temozolomid, 2015'te TTFields eklendi ve medyan sağkalım yaklaşık 12 aydan 21 aya çıktı; beş yıllık sağkalım %2'den %13'e yükseldi. Bunlar küçük ama gerçek kazanımlardır. Değişmeyen şey, tedavinin omurgasının hâlâ cerrahi + radyoterapi + alkilleyici kemoterapi olmasıdır.
- CAR-T tedavisi glioblastomda uygulanabilir mi?
- Şu an yalnızca klinik çalışma kapsamında. Glioblastomda onaylanmış CAR-T yoktur ve hiçbir randomize çalışma yapılmamıştır. Tedaviler ventrikül içine kateterle verilmekte, tümör inflamasyonuna bağlı nörotoksisite hemen tüm hastalarda görülmekte ve nöro-yoğun bakım desteği gerektirmektedir.
- H3 K27M mutasyonum var, dordaviprone alabilir miyim?
- ABD'de, önceki tedaviden sonra ilerleme gösteren hastalarda onaylıdır (yanıt oranı %22, medyan yanıt süresi 10,3 ay). Türkiye'deki erişim durumu bu yazıda doğrulanamamıştır; merkezinizin eczanesiyle ve yurt dışından ilaç temini birimiyle görüşülmesi gerekir. Yeni tanılı hastalarda etkinliği henüz gösterilmemiştir (ACTION çalışması devam ediyor).
- Ameliyatta tümörün tamamının çıkarılması sağkalımı uzatır mı?
- Uluslararası literatür genel olarak evet der ve 5-ALA floresan rehberli cerrahi tam rezeksiyon oranını %36'dan %65'e çıkarır. Ancak dikkat edilmesi gereken iki nokta var: 5-ALA çalışmasında genel sağkalımda anlamlı fark gösterilmemiştir, ve rezeksiyon genişliği çalışmalarının çoğu geriye dönüktür — daha genç, daha iyi durumdaki ve tümörü daha uygun yerde olan hastalar zaten daha geniş ameliyat edilmektedir. Kendi 100 hastalık serimizde de total ve subtotal rezeksiyon arasında sağkalım farkı bulunmamıştır.
- MGMT testi neden bu kadar önemli?
- Çünkü hem prognozu hem de tedavi seçimini değiştirir. Metile hastalarda medyan sağkalım 16,4 ay, metile olmayanlarda 11,8 aydır. Daha önemlisi: metile hastada lomustin + temozolomid kombinasyonu randomize bir faz 3 çalışmada medyan sağkalımı 31,4 aydan 48,1 aya çıkarmıştır. MGMT bakılmazsa bu seçenek hiç konuşulmaz.
- İmmünoterapi neden beyin tümörlerinde işe yaramıyor?
- Birkaç nedenden: glioblastom mutasyon yükü düşük bir tümördür, dolayısıyla bağışıklık sisteminin tanıyacağı hedef azdır; tümör mikroçevresi güçlü biçimde baskılayıcıdır; hastaların çoğu kortikosteroid kullanır ve bu T hücre yanıtını doğrudan baskılar; ve kan-beyin bariyeri hem ilacın hem de bağışıklık hücrelerinin geçişini sınırlar. Üç büyük randomize çalışma (CheckMate 143, 498, 548) bu nedenle olumsuz sonuçlanmıştır — hatta 498'de nivolumab temozolomidden daha kötü çıkmıştır.
- Yurt dışında bana sunulan bir tedaviyi nasıl değerlendirmeliyim?
- Üç soru sorun: (1) Randomize bir çalışmada mı test edilmiş? Bu alandaki yeniliklerin neredeyse tamamı tek kolludur. (2) Karşılaştırma neyle yapılmış? "Tarihsel kontrol" ifadesi, sonucun abartılı çıkmasının en sık nedenidir. (3) Kaç hasta? Bu yazıdaki çarpıcı sonuçların birçoğu 11-34 hastalıktır. Bir tedavi umut vaat edebilir ve aynı anda kanıtlanmamış olabilir; bu ikisi çelişmez.
Kısa sözlük
- IDH-wildtype
- IDH1/IDH2 genlerinde mutasyon bulunmaması. Erişkin glioblastomların büyük çoğunluğu bu gruptadır ve prognozu IDH-mutant gliomlardan belirgin biçimde kötüdür.
- MGMT promotör metilasyonu
- DNA onarım enzimini susturan epigenetik değişiklik. Alkilleyici kemoterapinin daha etkili olmasını sağlar.
- TERT promotör mutasyonu
- Telomeraz enzimini yeniden etkinleştiren mutasyon; WHO CNS5 tanı ölçütlerinden biridir.
- Ekstrakromozomal DNA (ecDNA)
- Kromozom dışında serbest dolaşan DNA halkaları. EGFR amplifikasyonu genellikle böyledir; bu, tedavi baskısı altında hızla kazanılıp kaybedilmesini açıklar.
- TTFields
- Kafa derisine yerleştirilen elektrotlarla verilen, hücre bölünmesini bozan düşük yoğunluklu değişken elektrik alanları.
- CAR-T
- Hastanın kendi T hücrelerinin, tümör yüzeyindeki bir proteini tanıyacak biçimde genetik olarak değiştirilmesi.
- TIAN
- Tümör inflamasyonuna bağlı nörotoksisite. CAR-T sonrası tümör çevresinde gelişen ödem ve kafa içi basınç artışı.
- Onkolitik virüs
- Tümör hücrelerinde çoğalıp onları parçalayacak, sağlıklı hücrelerde çoğalmayacak biçimde değiştirilmiş virüs.
- Uyarlanabilir platform çalışması
- Tek bir ana protokol altında birden çok ilacın, ortak bir kontrol koluna karşı eş zamanlı test edildiği tasarım.
- Hızlandırılmış onay
- Sağkalım yerine yanıt oranı gibi bir ara sonlanıma dayanan koşullu onay. Doğrulayıcı çalışma gerektirir.
DROZDOGAN Akademi Yorumu
Bu yazı, umut vaat eden bir listeden çok bir muhasebe denemesi. Aşağıda kendi değerlendirmemizi paylaşıyoruz.
⚡ Bu konu neden önemli?
Çünkü glioblastom, onkolojinin en çok yeniliğin denendiği ve en az yeniliğin başarılı olduğu alanı. Aynı yıl içinde Nature, NEJM ve Nature Medicine'da yayımlanan çarpıcı sonuçlar okuyoruz, ama kliniğe girmiş yeni bir tedavi yok. Bu tezat, hasta ve yakınları için yönetilmesi çok zor bir durum yaratıyor: haberler sürekli "çığır açan" tedavilerden söz ediyor, poliklinikte sunulan seçenekler ise 2005'ten beri aynı.Bir onkolog olarak asıl sorumluluğumuzun burada olduğunu düşünüyoruz: umudu söndürmeden, kanıtın gerçekte nerede olduğunu anlatmak. Bu ikisi çelişmez — ama ayrı ayrı söylenmeleri gerekir.
✅ Güçlü yönler / iyiye giden şeyler
Tanı tarafı gerçekten ilerledi. WHO CNS5 ile histolojik göze dayalı sınıflamadan moleküler ölçütlere geçildi; cIMPACT-NOW 11 ise bu ölçütlerin aşırı kullanımını frenliyor. Bugün "glioblastom" tanısı 15 yıl öncekinden çok daha tutarlı bir topluluğu tanımlıyor — ki bu, çalışmaların yorumlanabilirliği için önkoşuldur.Platform çalışmaları çalışıyor. GBM AGILE üç ilacı hızla ve az hastayla eledi. Bu bir başarı öyküsü gibi görünmüyor, ama nöro-onkolojide her başarısız faz 3 yıllar ve binlerce hasta demekti. Ortak kontrol kolu mantığı bu israfı ciddi biçimde azaltıyor.
Ve bir tedavi gerçekten onaylandı: dordaviprone. Diffüz orta hat gliomu — çoğunlukla çocukların ve genç erişkinlerin hastalığı — onlarca yıldır hiçbir sistemik seçeneği olmayan bir tanıydı. %22'lik yanıt oranı mütevazıdır, ama sıfırdan büyüktür.
Son olarak: GD2 CAR-T'nin diffüz orta hat gliomundaki tam yanıtı. 30 ayı aşan bir tam yanıt, bu tümörlerin immünolojik olarak temizlenebileceğini kanıtlıyor. n=11 bir tedavi değildir; ama bir kanıttır ve alanın önündeki soruyu değiştirir: "mümkün mü?" değil, "nasıl tekrarlanabilir?"
⚠️ Sınırlılıklar / abartılmaması gerekenler
Bu yazının en önemli sayısı bir hazard oranı değil, bir tekrarlanamama hikâyesi. Regorafenib, 119 hastalık randomize faz 2'de HR 0,50 verdi ve kliniğe girdi. 355 hastalık platform çalışmasında HR 1,05 çıktı ve kılavuzlardan silindi. Aynı şey neoadjuvan pembrolizumabın başına geldi — üstelik aynı araştırma grubunun kendi elinde. Bu iki olay, nöro-onkolojide küçük çalışmalardan çıkan dramatik sonuçlara ne kadar güvenilebileceğinin ölçüsüdür.İkincisi, tek kollu çalışma enflasyonu. Bu derlemedeki heyecan verici sonuçların neredeyse tamamı — CAR-T, onkolitik virüsler, neoantijen aşıları, odaklanmış ultrason — randomize değil. Tarihsel kontrole karşı kıyaslanan 11-34 hastalık serilerdir. Glioblastomda seçilmiş hastaların tarihsel ortalamadan iyi gitmesi neredeyse kuraldır; çalışmaya girebilen hasta, giremeyen hastadan baştan farklıdır.
Üçüncüsü, toksisitenin hafife alınması. Penn bivalan CAR-T çalışmasında derece 3 nörotoksisite hastaların %56'sındaydı. Depatuksizumab mafodotini biyoloji değil, %94'lük korneal toksisite öldürdü. Bu tedaviler "hedefe yönelik" oldukları için zararsız değildir.
Dördüncüsü ve belki en rahatsız edici olanı: on yılın tek olumlu randomize sinyali immünoterapiden değil, radyoterapi dozundan geldi — ve o bile gevşetilmiş bir alfa ile. Alanın kaynak dağılımı ile sonuç dağılımı arasında ciddi bir uyumsuzluk var.
🩺 Bizim pratikteki duruşumuz
- MGMT her hastada bakılmalıdır. Gerçek dünyada hastaların dörtte birinde bakılmıyor. Bakılmadığında CeTeG seçeneği hiç konuşulmaz ve hasta, elimizdeki en sağlam kanıtlı ikinci tedaviden mahrum kalır.
- MGMT metile hastada lomustin + temozolomidi gündeme getiriyoruz. Toksisitesi fazladır, her hastaya uygun değildir; ama 48,1'e karşı 31,4 ay, bu alandaki tüm yenilik hattından daha güçlü bir sayıdır.
- TTFields'ı idame fazında öneriyoruz, daha erken değil. TRIDENT bu soruyu kapattı.
- BRAF V600E ve NTRK füzyonunu arıyoruz. Sıklıkları %1-2'dir, ama yanıtlar gerçek ve bazen yıllarca sürüyor. Küçük bir olasılık için bakmaya değer.
- Klinik çalışmayı erken konuşuyoruz. Bu hastalıkta çalışmaya girmenin en uygun anı, hastanın performansı hâlâ iyiyken — yani ilk nüksten önce ya da hemen sonrasıdır. Üçüncü basamağa gelmiş, ECOG 3 bir hastaya sunulacak çalışma neredeyse yoktur.
- Hastaya "kanıtlanmış" ile "umut verici" arasındaki farkı açıkça söylüyoruz. Yurt dışında sunulan tedaviler için sorduğumuz üç soru şudur: randomize mi, karşılaştırma neyle yapılmış, kaç hasta.
❓ Açık sorular
SURVIVE'ın sonucu ne çıkacak? Veri kesimi Temmuz 2026'da yapıldı; bu, alandaki en yakın randomize okuma ve aşı yaklaşımının kaderini belirleyecek. GLIOFOCUS, MGMT metile olmayan hastalıkta 20 yılın ilk gerçek alternatifini test ediyor — niraparib temozolomidin yerini alabilir mi? ACTION, dordaviprone'un yeni tanılı hastalarda da işe yarayıp yaramadığını gösterecek. Odaklanmış ultrasonun 12 aylık sağkalım farkı LIBERATE'te tekrarlanacak mı — yoksa bu da bir REGOMA hikâyesi mi olacak? Ve CAR-T tarafında asıl soru artık "tümör küçülüyor mu" değil: neden kalıcı olmuyor? Antijen kaybı mı, hücre kalıcılığının yetersizliği mi, mikroçevre baskısı mı — bu çözülmeden randomize bir CAR-T çalışması tasarlamak zor görünüyor.Kısa hükmümüz: IDH-wildtype yüksek dereceli gliomda 2026, yeniliğin değil ayıklamanın yılı oldu — TTFields'ın erken başlatılması, regorafenib ve neoadjuvan pembrolizumab elendi. Bu kötü bir haber değil: alan nihayet kendi olumlu faz 2 sonuçlarına inanmayı bırakıp doğru sorular sormaya başladı. Bugün bir hastaya yapabileceğimiz en iyi şey hâlâ eskidir: iyi bir ameliyat, tam doz kemoradyoterapi, MGMT'yi bakmak, idamede TTFields ve mümkünse bir klinik çalışma.
Şeffaflık notu. Bu derlemede kesinleştirilemeyen noktalar:
- Stupp (NEJM 2005 / Lancet Oncol 2009), PVSRIPO (NEJM 2018) ve rindopepimut (ACT IV) yayınlarının tam metinlerine erişilememiştir; verilen rakamlar alanda evrensel olarak alıntılananlardır ancak birincil metinden yeniden doğrulanmamıştır.
- Delytact / teserpaturev'in Japonya'daki güncel (2026) durumu — koşullu onayın tam onaya dönüşüp dönüşmediği ya da sona erip ermediği doğrulanamamıştır.
- B7-H3 CAR-T'nin (BCB-276) pivotal faz 2 çalışmasının fiilen açılıp açılmadığı doğrulanamamıştır.
- Selinexor (KING çalışması), AV-GBM-1 ve konveksiyonla artırılmış iletim programlarının sayısal sonuçlarına erişilememiştir; bu nedenle yazıda rakam verilmemiştir.
- FGFR ve MET füzyonlu gliomlarda etkinlik verisi, elimusertib için gliom verisi ve karbon iyon tedavisi için glioblastom verisi doğrulanamamıştır.
- AZD1390 çalışmasının hasta sayıları ikincil kaynaklarda tutarsızdır.
- GBM AGILE'ın troriluzol ve VT1021 kollarının sonuçları yayımlanmamıştır; durumları bilinmemektedir.
- cIMPACT-NOW 11'in tam metnine erişilememiş, önerileri bir kurumsal arşiv kaydından derlenmiştir.
- EANO'nun TTFields için verdiği öneri düzeyi doğrulanamamıştır; yazıda yalnızca NCCN kategorisi kullanılmıştır.
- Türkiye'ye ilişkin geri ödeme, ruhsat ve klinik çalışma merkezi bilgileri doğrulanamamıştır ve yazıda iddiada bulunulmamıştır.
- Bu yazı hekimler ve bilgili okuyucular için hazırlanmış bir derlemedir; bireysel tedavi kararlarının yerine geçmez. Tedavi kararları multidisipliner konseyde, hastanın kendi moleküler profili ve performans durumu değerlendirilerek verilmelidir.
Kaynaklar
- Louis DN, Perry A, Wesseling P, ve ark. The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Neuro-Oncology 2021;23(8):1231-1251
- Wesseling P, Capper D, Reifenberger G, ve ark. cIMPACT-NOW update 11: proposal on adaptation of diagnostic criteria for IDH- and H3-wildtype diffuse high-grade gliomas. Brain Pathology 2026;36(1):e70035
- Pham J, ve ark. MGMT promoter methylation in IDH-wildtype glioblastoma: National Cancer Database analysis. Journal of Neuro-Oncology 2025;172:655-665
- Stupp R, ve ark. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. New England Journal of Medicine 2005;352:987-996; ve Lancet Oncology 2009;10:459-466
- Stupp R, Taillibert S, Kanner A, ve ark. Effect of tumor-treating fields plus maintenance temozolomide vs maintenance temozolomide alone on survival in patients with glioblastoma (EF-14). JAMA 2017;318(23):2306-2316
- Novocure. TRIDENT (EF-32) faz 3 çalışması topline sonuçları. 18 Haziran 2026
- Herrlinger U, ve ark. Lomustine-temozolomide combination therapy versus standard temozolomide therapy in patients with newly diagnosed glioblastoma with methylated MGMT promoter (CeTeG/NOA-09). Lancet 2019;393(10172):678-688
- Perry JR, ve ark. Short-course radiation plus temozolomide in elderly patients with glioblastoma. New England Journal of Medicine 2017;376:1027-1037
- Lombardi G, ve ark. Regorafenib compared with lomustine in patients with relapsed glioblastoma (REGOMA). Lancet Oncology 2019;20(1):110-119
- Evaluation of regorafenib in newly diagnosed and recurrent glioblastoma (GBM AGILE). Journal of Clinical Oncology 2026;44(18). doi:10.1200/JCO-25-01137
- Choi BD, Gerstner ER, Frigault MJ, ve ark. Intraventricular CARv3-TEAM-E T cells in recurrent glioblastoma. New England Journal of Medicine 2024;390(14):1290-1298
- Bagley SJ, Desai AS, ve ark. Intracerebroventricular bivalent CAR T cells targeting EGFR and IL-13Rα2 in recurrent glioblastoma: a phase 1 trial. Nature Medicine 2025;31(8):2778-2787
- Brown CE, ve ark. Locoregional delivery of IL-13Rα2-targeting CAR-T cells in recurrent high-grade glioma: a phase 1 trial. Nature Medicine 2024;30:1001-1012
- Monje M, Majzner RG, ve ark. Intravenous and intracranial GD2-CAR T cells for H3K27M+ diffuse midline gliomas. Nature 2024. doi:10.1038/s41586-024-08171-9
- Vitanza NA, ve ark. Intracerebroventricular B7-H3-targeting CAR T cells for diffuse intrinsic pontine glioma: a phase 1 trial. Nature Medicine 2025. doi:10.1038/s41591-024-03451-3
- Nassiri F, ve ark. Oncolytic DNX-2401 virotherapy plus pembrolizumab in recurrent glioblastoma (CAPTIVE/KEYNOTE-192). Nature Medicine 2023;29(6):1370-1378
- Ling AL, Chiocca EA, ve ark. Clinical trial links oncolytic immunoactivation to survival in glioblastoma (CAN-3110). Nature 2023;623:157-166
- Todo T, ve ark. Intratumoral oncolytic herpes virus G47Δ for residual or recurrent glioblastoma: a phase 2 trial. Nature Medicine 2022;28(8):1630-1639
- Ahluwalia MS, ve ark. Phase 2 trial of SurVaxM plus adjuvant temozolomide for newly diagnosed glioblastoma. Journal of Clinical Oncology 2023;41(7):1453-1465
- Liau LM, Ashkan K, Brem S, ve ark. Association of autologous tumor lysate-loaded dendritic cell vaccination with extension of survival among patients with newly diagnosed and recurrent glioblastoma (DCVax-L). JAMA Oncology 2023;9(1):112-121; ve ilgili eleştiriler: JAMA Oncology 2023 ve Neuro-Oncology 2023;25(4):631-634
- Cloughesy TF, ve ark. Neoadjuvant anti-PD-1 immunotherapy promotes a survival benefit with intratumoral and systemic immune responses in recurrent glioblastoma. Nature Medicine 2019;25:477-486
- Neoadjuvant pembrolizumab in recurrent glioblastoma: stage 2 expansion cohort. Nature Communications 2024. doi:10.1038/s41467-024-54326-7
- Omuro A, ve ark. Nivolumab plus radiotherapy in newly diagnosed MGMT-unmethylated glioblastoma (CheckMate 498). Neuro-Oncology 2023;25(1):123-134
- Lim M, ve ark. Nivolumab with radiotherapy and temozolomide in MGMT-methylated glioblastoma (CheckMate 548). Neuro-Oncology 2022;24(11):1935-1949
- Lassman AB, ve ark. NRG-BN007. Journal of Clinical Oncology 2025. doi:10.1200/JCO-25-00618
- U.S. Food and Drug Administration. FDA grants accelerated approval to dordaviprone for diffuse midline glioma with H3 K27M mutation. 6 Ağustos 2025
- Wen PY, ve ark. Dabrafenib plus trametinib in patients with BRAF V600E-mutant high-grade glioma (ROAR). Lancet Oncology 2022;23(1):53-64
- Doz F, van Tilburg CM, Geoerger B, ve ark. Efficacy and safety of larotrectinib in TRK fusion-positive primary central nervous system tumors. Neuro-Oncology 2022;24(6):997-1007
- Lassman AB, ve ark. Depatuxizumab mafodotin in EGFR-amplified newly diagnosed glioblastoma (INTELLANCE-1). Neuro-Oncology 2023;25(2):339-350
- Stummer W, ve ark. Fluorescence-guided surgery with 5-aminolevulinic acid for resection of malignant glioma: a randomised controlled multicentre phase III trial. Lancet Oncology 2006;7(5):392-401
- Karschnia P, ve ark. RANO resect group classification. Lancet Oncology 2024. doi:10.1016/S1470-2045(24)00130-X
- MRI-guided focused ultrasound blood-brain barrier opening with temozolomide in glioblastoma. Lancet Oncology, 25 Kasım 2025
- NRG Oncology. NRG-BN001 proton arm results, ASTRO 2025 Annual Meeting
- INSIGhT adaptive platform trial inaugural results. Journal of Clinical Oncology 2023. doi:10.1200/JCO.23.00493
- Bayram S, Alemdar MS, Tatlı AM, Kıvrak Salim D, Öztürk B, Çakır MO, Özdoğan M. Extent of resection and survival in IDH-wildtype glioblastoma: a dual-center retrospective study. Medicina (Kaunas) 2026;62(2):385
