Güncel Koronavirüs Haberleri
Güncel Koronavirüs Haberleri
Anasayfa - Kanser Haberleri - Genetik - Kanser genetiğinde şaşırtıcı yeni bulgular – gizemli kromozom dışı DNA ve kanserde rolü

Kanser genetiğinde şaşırtıcı yeni bulgular – gizemli kromozom dışı DNA ve kanserde rolü

Kanser genetiğinde şaşırtıcı yeni bulgular – gizemli kromozom dışı DNA ve kanserde rolü
paylaşwhatsappfacebooktwitterlinkedin
Yazı Boyutu:
Küçült
Sıfırla
Büyült
06-02-2020

Bildiğimiz üzere kanser, DNA'da meydana gelen kusurların birikiminden kaynaklanan bir durum. Bu nedenle de kanser için en önemli risk faktörü yaştır. Peki durum böyleyken çocuklar neden kanser oluyor? Berlin’deki Charité Tıp Üniversitesi ve New York’taki Memorial Sloan Kettering Kanser Merkezi liderliğindeki uluslararası bir araştırma ekibi, kromozom dışı DNA olarak bilinen gizemli DNA halkalarının çocukluk kanserlerine katkıda bulunabileceğini ortaya koydu. 16 Aralık 2019’da Nature Genetics’te yayımlanan çalışma ile kanser genetiğine yeni kapılar aralanmış oldu.

Almanya’da her yıl yaklaşık yarım milyon yeni kanser vakası görülüyor (ülkemizde ise 220 bin kadar). Bunların 2.100’ünü ise 18 yaşından küçük çocuklar oluşturuyor. Kanserlerin çoğunun yaşlılarda görülmesi, kanser gelişimine katkıda bulunan mekanizmalarla açıklanabilmekte. Tütün dumanı ve radyasyon da dahil pek çok faktör hücresel DNA’mıza zarar vermekte. Bu tip DNA hasarlarının uzun yıllar boyunca birikmesiyle de etkilenen hücreler, hücre bölünmesi ve büyümesi üzerindeki kontrolünü kaybetmekte. Tüm bu sürecin sonucunda ise kanser gelişmekte. Tüm bunların yanında çocuklar, kanser gelişim mekanizmasından etkilenecek kadar uzun yaşamış değiller. Peki o zaman neden çocukluk çağında da kanser görülüyor? Bunun cevabını arayan ekip, kromozom dışı serbest DNA halkalarının hücrelerimizin genetik bilgilerinin bozulmasına neden olabileceğini gösterdiler.

Bilim adamları on yıllardır DNA’nın halka şeklindeki bu kısımlarını biliyorlardı. Hücrelerimizin içinde bulunurlar ancak kromozomlar halinde depolanan normal genetik bilgilerimizin bir parçasını oluşturmazlar. Bundan dolayı kromozom dışı DNA olarak adlandırılırlar. Ancak günümüzde bile halkasal DNA hakkında nispeten daha az şey biliyoruz çünkü halkasal DNA’nın ayrıntılı analizini yapacak teknolojilere sahip değildik. Yayımlanan bu yeni çalışmada ölümcül bir çocukluk çağı tümörü olan nöroblastomdaki halkasal DNA’nın ilk ayrıntılı haritası, öncü biyoinformatik algoritmaları ve son teknolojiye sahip DNA dizileme teknikleri birleştirilerek çıkartıldı. Barselona Süper Bilişim Merkezi’ndeki meslektaşları ile birlikte çalışan araştırmacılar, toplam 93 çocuktan nöroblastom doku örneklerini analiz ettiler. Analizleri, halkasal DNA'nın yaygınlığının ve çeşitliliğinin önceden tahmin edilenden çok daha büyük olduğunu ortaya koydu. Araştırmacıların bulgularına göre, her doku örneği ortalama 5.000 halkasal DNA kopyası içeriyordu. Tüm bunlar, orijinal genetik bilgi dizisinin bozulmasına neden olursa kansere neden olabiliyor ve bazı halkasal DNA tipleri nöroblastom büyümesini hızlandırabiliyor.

Araştırmayı yapan grup, hipotezlerini doğrulamak amacıyla bir takip çalışması yürütmeyi ve mevcut çalışmanın çeşitli tümör tiplerinde de etkilerini gözlemleyebilecekleri yeni çalışmalar yürütmeyi planlıyor.

Sonuç olarak, bu çalışma daha önce aydınlatılmamış nedenleri gözler önüne sermesi bakımından önemlidir ve çocukluk çağı kanserleri için daha fazla bilgi sahibi olmamızı sağlamıştır. Ek olarak, erişkin kanserlerinde de daha önce gözümüzden kaçırdığımız benzer mekanizmaları aydınlatmaya yardımcı olacaktır.

*

İLERİ OKUMA

Ekstrakromozomal (kromozom dışı) halkasal DNA nedir?

İnsan hücrelerinde, mitokondrial DNA haricinde sirküler (halkasal) DNA’ların ekstrakromozomal (kromozom dışında) olarak bulunduğu uzunca bir süredir biliniyordu. Ekstrakromozomal sirküler DNA (eccDNA), memeli hücrelerinde ilk defa Alix Bassel ve Yasuo Hoota tarafından 1964 yılında keşfedildi. 1970’lerde ise, ilk saptanan eccDNA’lara kıyasla uzunluk olarak daha fazla olan sirküler DNA’ların varlığı kanser hücrelerinde gösterildi. Bu daha büyük ekstrakromozomal halkasal DNA’lar elektron mikroskopu altında görülebilmektedir (Double minute (DM) ya da yeni isimlendirme ile ecDNA).

eccDNA boyutsal olarak birkaç yüz baz çiftinden birkaç megabaz çiftine kadar oluşabilmektedir. İnsan hücrelerinde mitokondrial DNA dışlandığında, uzunluğuna ve kopya sayısına göre en az üç sınıf sirküler DNA olduğu bilinmektedir:

  1. Küçük ekstrakromozomal sirküler DNA (eccDNA)
  2. Büyük, kopya sayısı amplifiye (çoğalmak-artmak) ekstrakromozomal sirküler DNA (Double Minute ya da ecDNA),
  3. Yüzük (ring) ve neokromozomlar.

Ekstrakromozomal halkasal DNA’ların görevleri nelerdir?

Ekstrakromozomal sirküler DNA’ların insan hücrelerinde sanıldığından daha sık bir fenomen olduğu ve önemli görevlere sahip olabilecekleri, DNA dizileme tekniklerinin ilerlemesi ile gösterilmeye başlandı. Teorik olarak eccDNA’ların görevleri arasında şunlar sayılabilir:

  • Kanserde; genetik heterojenitenin oluşması ve tümör evrimleşmesinin gerçekleşmesi; özellikle onkogenlerin ve ilaç direncine yol açan genlerin amplifikasyonu,
  • Regulatuvar RNA’ların ekspresyonu,
  • Transkripsiyon faktörleri için moleküler sünger görevi görme,
  • Intersellüler haberleşme,
  • Yaşlanma süreci,
  • Doğal bağışıklık sisteminin aktive edilmesi

ecDNA’lar onkogenler ve ilaç direnç genleri taşıyabilmektedir. Kanser hücrelerinin özellikleri bu genlerin amplifikasyonu sonucu oluşabilmektedir. Nöroblastom, double minute kromozomların gözlendiği ilk tümör tipidir (n-myc amplifikasyonu) Turner ve arkadaşları tarafından yapılan deneysel bir çalışmada, insan beyin tümör hücrelerinden hazırlanan hücre kültür modellerinde, hücrelerin %90’ında ecDNA’lara rastlandı. Yine bu çalışmada, ecDNA’larda ortaya çıkan onkogen amplifikasyonlarının transkripsiyonel çıktılarının normal kromozomlarda ortaya çıkanlara göre daha yüksek olabileceği gösterildi. ecDNA’lar bölünen hücrelerde iki yavru hücreye rastgele dağıldığı için tümör evrimleşmesinde rolünün olduğu da varsayılmaktadır.

Büyük olan ekstrakromozomal sirküler DNA (ecDNA)’ların aksine küçük ekstrakromozomal sirküler DNA (eccDNA)’lar çok daha yaygın olarak bulunurlar ancak görevleri hakkında bilinenler sınırlıdır. Protein kodlayacak uzunlukta genler içerebilmeleri için kısadılar. Ancak regulatuvar RNA’ların kodlanması için yeterli uzunluktadırlar. microDNA’lar (eccDNA sınıfındaki 100-1000 baz çiftinden oluşan sirküler DNA’ya verilen isimlendirmedir), moleküler süngerler olarak görev alabilir. (Molecular sponge- moleküler düzeyde bir molekülün diğer molekül tarafından yakalanıp, hapsedilerek etkilerinin ortadan kaldırılması, transkripsiyon faktörlerinin yakalanarak gen ekspresyonunun indirekt olarak kontrol edilmesi). Kumar P. ve arkadaşları mikroDNA’ların insan serumu ve plazmasında dolaşan DNA olarak bulunduğunu gösterdi. Bu sirküler DNA’ların lineer DNA’lara göre daha stabil olması, likit biyopsilerde biomarker olarak kullanılma potansiyeline işaret etmektedir. Buradaki kilit nokta, kanser hücrelerinden salınan çembersel DNA’ları normal hücrelerden salınanlardan hücreden yoksun ortamda (plasma ya da serum) ayırt edilebilmeyi başarmaktır. Bir diğer önemli nokta ise şudur; eğer bu mikro DNA’lar diğer hücreler tarafından hücre içine alınıp işleniyorsa hücreler arası haberleşme yolaklarına yenisi eklenebilir.

Ekstrakromozomal sirküler DNA’lar kromozomal DNA’dan köken almaktadır. Ne var ki, DNA çemberlerinin oluşum mekanizmaları ile ilgili bilinenler oldukça kısıtlıdır. Karsinojenlere maruziyetin bu antitelerin oluşumunu arttırdığı bilinmektedir. Bazı onarım mekanizmalarının bunların oluşumunu arttırdığı düşünülmektedir. Örneğin homolog rekombinasyonun tekrarlayan DNA kısımlarını kesip çıkartmasının erken aşamalarında büyük sirküler DNA’ların oluşmasına yol açabilir. Yine tekrardan zengin DNA kısımları hücreler bölünürken replikasyonu (DNA’nın kendisinin 2.kopyasını yapması) sırasında daha çok DNA tamir proteinlerinin toplanmasına ihtiyaç duyar. Bu da bu kısımların mitoz bölünmeden hemen önce tam olarak kondense (yoğunlaşmış) olamamasına neden olarak büyük fragmanların kopup sirküler DNA oluşturmasına yol açabilir.

Sağlıklı ve mutlu kalın...
Kaynak:

Koche, R.P., Rodriguez-Fos, E., Helmsauer, K. et al.
Extrachromosomal circular DNA drives oncogenic genome remodeling in neuroblastoma.
Nature Genetics, 16 December 2019.

2. Paulsen T, Kumar P, Koseoglu MM, Dutta A. Discoveries of Extrachromosomal Circles of DNA in Normal and Tumor Cells. Trends Genet. 2018.
Sayfada yer alan yazılar sadece bilgilendirme amaçlıdır, tanı ve tedavi için mutlaka doktorunuza başvurunuz.