KRAS G12C Mutasyonu Nedir? Kanserde Önemi, Keşfi, Tedaviler ve Gelinen Nokta
KRAS, insan kanserlerinin yaklaşık üçte birinde bozulmuş olan bir proteindir — ve keşfedildikten sonraki otuz dokuz yıl boyunca "ilaçlanamaz" (undruggable) kabul edildi. 2013'te bu proteinin belirli bir mutant biçiminde gizli bir cep bulundu; 2021'de o cebe kilitlenen ilk ilaç onaylandı. Bugün elimizde iki onaylı KRAS G12C inhibitörü, bunlardan birinin geri çekilmiş bir endikasyonu, birinci kuşağı yenen yeni bir ilaç ve pankreas kanserinde sağkalımı ikiye katlayan bambaşka bir sınıf var. Bu yazı KRAS G12C'nin ne olduğunu, neden bu kadar zor bir hedef sayıldığını, nasıl kırıldığını ve bugün gelinen noktanın gerçekte ne kadar ileri olduğunu anlatıyor.
Bu yazı kimin için? Tümöründe KRAS G12C mutasyonu saptanan hastalar ve yakınları, moleküler onkolojiyi takip eden sağlık profesyonelleri ve hedefe yönelik tedavinin nasıl geliştiğini merak eden okurlar için. Yazı tıbbi tavsiye değildir; hiçbir tedavi kararı bu metne dayanarak verilemez.
KRAS nedir? Hücrenin açma-kapama anahtarı
KRAS, Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog ifadesinin kısaltmasıdır — adını 1973'te sıçanlarda tümör yapan bir virüsten alır. Hücre yüzeyinden gelen büyüme sinyallerini hücrenin içine taşıyan bir anahtar proteindir.
Çalışma biçimi mekanik olarak basittir:
AÇIK konum
KRAS, GTP adlı bir moleküle bağlandığında aktifleşir. Bu durumda alt basamaktaki proteinleri (RAF → MEK → ERK) tetikler ve hücreye "böl, büyü, hayatta kal" mesajı gider.
KAPALI konum
KRAS, GTP'yi parçalayıp GDP'ye çevirdiğinde kapanır. Bu işi kendi başına yavaş yapar; GAP adı verilen yardımcı proteinler süreci hızlandırır.
Mutasyon olduğunda
12. pozisyondaki glisin başka bir aminoasitle yer değiştirdiğinde, GAP proteinleri KRAS'a artık tutunamaz. Anahtar açık pozisyonda kilitlenir ve hücre kesintisiz büyüme sinyali alır.
Anahtar cümle: KRAS mutasyonu bir "kırık gaz pedalı" değil, sıkışmış bir gaz pedalıdır. Protein normalde işini yapıp duruyor; mutasyon durma mekanizmasını bozuyor. Bu ayrım, ilaç geliştirmede neden bu kadar zorlandığımızı açıklar — kırık bir şeyi tamir etmek ile sürekli çalışan bir şeyi durdurmak farklı problemlerdir.
"İlaçlanamaz" neden bu kadar uzun sürdü?
KRAS'ın kanser yaptığı 1982'de biliniyordu. Buna rağmen 2021'e kadar tek bir KRAS ilacı onaylanmadı. Nedeni üç maddede özetlenebilir:
| Engel | Ne demek |
|---|---|
| Bağlanacak cep yok | İlaçlar proteinlerin yüzeyindeki girintilere oturur. KRAS'ın yüzeyi neredeyse pürüzsüzdür — tutunacak yer yoktur. "Cam gibi bir duvara tırmanmaya çalışmak" benzetmesi sık kullanılır. |
| GTP'ye aşırı sıkı bağlanır | KRAS'ın GTP bağlandığı yer aslında bir cep. Ama KRAS GTP'yi pikomolar düzeyde, yani inanılmaz güçlü bağlar. Ayrıca hücre içinde GTP konsantrasyonu çok yüksektir. Bir ilacın oraya girip GTP'nin yerini alması pratikte imkânsızdır. |
| Aşağı akım hedefleme yetmiyor | KRAS'ı doğrudan vuramıyorsanız, alt basamaktaki RAF veya MEK'i vurmayı denersiniz. 2000'lerin başında bunun klinik çalışmaları yapıldı — çoğu yetersiz etki ve/veya toksisite nedeniyle başarısız oldu, çünkü bu proteinler sağlıklı hücrelerde de aynı işi yapıyor. |
G12C'yi özel kılan şey: bir sistein
KRAS'ın 12. pozisyonundaki glisin farklı aminoasitlerle değişebilir. En sık görülenler G12D (aspartik asit), G12V (valin) ve G12C (sistein). Uzun süre bunlar birbirinin denkleri gibi görüldü. Değillerdi.
Sistein neden fark yarattı? Sistein, yapısında kükürt (–SH grubu) taşıyan tek aminoasittir ve kimyasal olarak son derece reaktiftir. Bu, bir ilaç molekülünün sisteine geri dönüşsüz kovalent bağ kurabileceği anlamına gelir — yani ilaç proteine takılıp kalır, gelip gitmez. Diğer KRAS mutasyonlarının hiçbiri böyle bir kimyasal tutamak sunmaz. G12C, mutasyonların en sık görüleni değildir; sadece en saldırılabilir olanıdır.
2013'te California Üniversitesi'nden Kevan Shokat'ın ekibi kritik keşfi yaptı: KRAS G12C proteininin GDP bağlı (yani kapalı) hâlindeyken, sistein-12'nin hemen yanında daha önce fark edilmemiş bir cep açılıyordu. Switch-II cebi adı verilen bu boşluk, statik yapılarda görünmüyordu — ancak protein hareket hâlindeyken ortaya çıkıyordu.
Birinci kuşak KRAS G12C inhibitörlerinin çalışma mantığı budur: İlaç, proteinin kapalı (GDP bağlı) hâlini yakalar ve sistein-12'ye kovalent olarak kenetlenerek onu o konumda kilitler. Bu yüzden bu ilaçlara "OFF-state" (kapalı durum) inhibitörleri denir. Doğal sonucu şudur: ilacın işe yaraması için proteinin ara sıra kapalı duruma geçmesi gerekir. G12C mutantı bunu hâlâ yapabildiği için yöntem işe yarar — ama G12D veya G12V için aynı strateji geçerli değildir.
KRAS G12C hangi kanserlerde, ne sıklıkta görülür?
Aşağıdaki rakamlar AACR Project GENIE veri tabanının 32.138 hastalık analizinden (Nassar ve ark., NEJM) alınmıştır.
| Kanser türü | G12C sıklığı | KRAS mutasyonlarının içindeki payı |
|---|---|---|
| Akciğer (KHDAK) | %13,8 | Akciğerdeki KRAS mutasyonlarının ~%40'ı |
| Kolorektal | %3,2 | Kolorektaldeki KRAS mutasyonlarının %7,0'si |
| Apendiks | %3,3 | — |
| Bilinmeyen primer | %3,5 | — |
| İnce bağırsak | %3,1 | — |
| Pankreas | ~%1,6 | Pankreastaki KRAS mutasyonlarının %1,8'i |
Bu tablonun en önemli satırı pankreastır. Pankreas kanserlerinin %90'dan fazlası KRAS mutasyonu taşır — yani KRAS pankreas kanserinin neredeyse tanımlayıcı özelliğidir. Ama bunların yalnızca %1,8'i G12C'dir; ezici çoğunluğu G12D ve G12V'dir. Sonuç acı bir ironi: KRAS'a en çok bağımlı kanser, G12C inhibitörlerinden en az yararlanan kanserdir. Bu yazının sonunda göreceğiniz gibi, bu boşluğu kapatan gelişme 2026'da başka bir yerden geldi.
Etnik farklılık: Aynı çalışmada KHDAK'te G12C sıklığı Beyaz hastalarda %13,0 iken Asyalı hastalarda %3,6 bulundu. Bu fark hem tarama/test stratejilerini hem de bir ilacın farklı popülasyonlardaki gerçek etkisini değerlendirmeyi etkiler. Türkiye popülasyonuna ait G12C sıklığı bu yazıda doğrulanmamıştır.
Keşiften ilaca: 48 yıllık zaman çizelgesi
Kirsten sıçan sarkoma virüslerinin sıçan DNA dizileri taşıdığı gösterildi. Temel bilim
İnsan KRAS geni tanımlandı ve mutasyonlarının kanser geliştirebildiği gösterildi. Keşif
Akciğer ve kolon kanseri hücrelerinde G12C ve G12V mutantları tanımlandı.
Kolon kanserinde KRAS mutasyonlarının yüksek sıklığı bildirildi.
Pankreas kanserinde KRAS mutasyonlarının çok yüksek sıklığı bildirildi.
Mutant KRAS'ın kolon tümörü büyümesini sürdürdüğü gösterildi.
KRAS mutasyonlu akciğer kanserinin fare modelleri geliştirildi.
KRAS'ı dolaylı hedefleme klinik çalışmaları başladı — çoğu yetersiz etki ve/veya toksisite nedeniyle başarısız oldu. Başarısızlık
Switch-II cebi keşfedildi — KRAS G12C inhibitörlerinin geliştirilmesinin kapısını açan an. Dönüm noktası
Sotorasib ve adagrasib klinik çalışmalarda antitümör aktivite gösterdi.
Sotorasib (Lumakras) FDA hızlandırılmış onayı — KRAS keşfinden 39 yıl sonra ilk KRAS ilacı. İLK
Adagrasib (Krazati) FDA hızlandırılmış onayı — KHDAK.
FDA danışma kurulu ODAC, sotorasib'in doğrulayıcı çalışmasını 10'a 2 oyla "güvenilir biçimde yorumlanamaz" buldu. Uyarı
FDA, sotorasib'in tam onay başvurusuna Complete Response Letter verdi; yeni bir doğrulayıcı çalışma (son tarih Şubat 2028) şart koştu.
Adagrasib + setuksimab, kolorektal kanserde hızlandırılmış onay aldı.
Fulzerasib Çin NMPA onayı aldı — Çin'de ilk KRAS G12C inhibitörü.
Sotorasib + panitumumab, kolorektal kanserde hızlandırılmış onay aldı.
Daraksonrasib pankreas kanserinde faz 3 sonuçlarını açıkladı: genel sağkalım 13,2'ye 6,7 ay. Pan-RAS
Divarasib, onaylı G12C inhibitörlerini doğrudan karşılaştırmada yendi — hem progresyonsuz hem genel sağkalımda üstünlük. İLK
Daraksonrasib (Rasonque) FDA onayı — metastatik pankreas kanseri. İlk pan-RAS ilacı. İLK
FDA, adagrasib + setuksimab'ın kolorektal onayını geri çekti — doğrulayıcı çalışma başarısız oldu. Geri çekme
Onaylı iki ilaç: sotorasib ve adagrasib
Sotorasib (Lumakras / Lumykras)
| Üretici | Amgen |
| Etki mekanizması | KRAS G12C'nin sistein-12'sine geri dönüşsüz kovalent bağlanan OFF-state inhibitörü |
| Doz (akciğer) | 960 mg, günde bir kez, ağızdan |
| İlk onay | 28 Mayıs 2021 — KHDAK, hızlandırılmış onay |
| İkinci onay | 16 Ocak 2025 — panitumumab ile, kolorektal kanser, hızlandırılmış onay |
| Onay durumu | Her iki endikasyon da hâlâ hızlandırılmış onay statüsünde |
| Sonlanım | Sotorasib | Dosetaksel | Karşılaştırma |
|---|---|---|---|
| Medyan progresyonsuz sağkalım | 5,6 ay | 4,5 ay | HR 0,66; p=0,0017 |
| 12 aylık progresyonsuz sağkalım | %24,8 | %10,1 | — |
| Objektif yanıt oranı | %28,1 | %13,2 | — |
| Medyan genel sağkalım | 10,6 ay | 11,3 ay | HR 1,01 — yarar yok |
Bu tablonun okunması gereken satırı sonuncusudur. Sotorasib, dosetakselden daha yüksek yanıt oranı ve daha uzun progresyonsuz sağkalım sağladı — ama genel sağkalımı hiç değiştirmedi (HR 1,01, yani tam olarak fark yok). Ekim 2023'te FDA'nın danışma kurulu ODAC, çalışmanın progresyonsuz sağkalım sonucunun "güvenilir biçimde yorumlanamayacağı" yönünde 10'a 2 oy verdi — gerekçeler arasında yararın mütevazı olması, araştırma yürütme sorunları ve tasarım/çapraz geçiş kaygıları vardı. Aralık 2023'te FDA tam onay başvurusunu reddetti ve yeni bir doğrulayıcı çalışma şart koştu (son tarih: Şubat 2028). Sotorasib piyasada kaldı — ama hâlâ kanıtını tamamlamış değil.
| Sonlanım | Sotorasib + panitumumab | Standart tedavi |
|---|---|---|
| Objektif yanıt oranı | %26 | %0 |
| Medyan progresyonsuz sağkalım | 5,6 ay | 2,0 ay |
| Genel sağkalım | Son analizde istatistiksel olarak anlamlı değil | |
| Doz | Sotorasib 960 mg/gün ağızdan + panitumumab 6 mg/kg IV, 14 günde bir | |
Adagrasib (Krazati)
| Üretici | Mirati Therapeutics → Bristol Myers Squibb |
| Etki mekanizması | KRAS G12C'ye kovalent bağlanan OFF-state inhibitörü; sotorasibden daha uzun yarı ömür |
| Doz | 600 mg, günde iki kez, ağızdan |
| Onay | 12 Aralık 2022 — KHDAK, hızlandırılmış onay (KRYSTAL-1: ORR %43, medyan yanıt süresi 8,5 ay) |
| Kolorektal onayı | 21 Haziran 2024 (setuksimab ile) — 1 Eylül 2026'da GERİ ÇEKİLDİ |
| Güncel durum | KHDAK endikasyonu geçerli; kolorektal endikasyon artık yok |
| Sonlanım | Adagrasib | Dosetaksel | Karşılaştırma |
|---|---|---|---|
| Medyan progresyonsuz sağkalım | 5,5 ay (4,5–6,7) | 3,8 ay (2,7–4,7) | HR 0,58; p<0,0001 |
| Objektif yanıt oranı | %32 (26,7–37,5) | %9 (5,1–15,0) | OR 4,68; p<0,0001 |
| Medyan yanıt süresi | 8,3 ay | 5,4 ay | — |
| Grade ≥3 tedaviyle ilişkili yan etki | %47 | %46 | Benzer |
| Genel sağkalım | Bu yazının hazırlandığı kaynaklarda bildirilmedi | ||
Doğrulayamadığımız: KRYSTAL-12'nin genel sağkalım verisi ve bu çalışma sonrasında adagrasib'in KHDAK endikasyonunun tam onaya çevrilip çevrilmediği erişilebilir kaynaklardan teyit edilemedi. Aynı şekilde sotorasib'in 2025–2026 döneminde onay statüsünde bir değişiklik olup olmadığı da doğrulanamadı — son kesin bilgimiz Aralık 2023 tarihlidir. Bu iki soru, yazının yayımlandığı tarihte açıktır.
1 Eylül 2026: Bir onayın geri çekilmesi ve öğrettikleri
Adagrasib + setuksimab kombinasyonu, Haziran 2024'te kolorektal kanserde hızlandırılmış onay almıştı. Onayın dayanağı yanıt oranıydı. Doğrulayıcı faz 3 çalışma KRYSTAL-10, 461 hastayla yürütüldü ve sonuçları ESMO Gastrointestinal Kanserler Kongresi 2026'da sunuldu.
| Sonlanım | Adagrasib + setuksimab | Kemoterapi | Karşılaştırma |
|---|---|---|---|
| Objektif yanıt oranı | %47 | %16 | Yaklaşık 3 kat daha yüksek |
| Medyan progresyonsuz sağkalım | 7,5 ay | 8,1 ay | HR 0,89 (0,71–1,13); p=0,3241 |
| Medyan genel sağkalım | 21,6 ay | 21,7 ay | HR 0,83 (0,67–1,03); p=0,0938 |
Bu tablo, modern onkolojinin en önemli dersini tek sayfada özetliyor. Tümör ölçüsünde üç kat daha iyi bir yanıt oranı — %47'ye karşı %16 — ve buna rağmen ne progresyonsuz sağkalımda ne genel sağkalımda hiçbir fark yok. Progresyonsuz sağkalım hatta sayısal olarak kemoterapi lehine (7,5'e karşı 8,1 ay). Yanıt oranı, tümörün küçüldüğünü ölçer; hastanın daha uzun yaşadığını ölçmez. Bu ikisi genellikle birlikte hareket eder — ama her zaman değil, ve ne zaman ayrışacağını önceden bilemeyiz. İşte hızlandırılmış onay sisteminin hem gerekçesi hem riski budur.
FDA 1 Eylül 2026'da kolorektal endikasyonu geri çekti. Adagrasib'in küçük hücreli dışı akciğer kanseri endikasyonu bu karardan etkilenmedi ve geçerliliğini koruyor.
Hızlandırılmış onay nedir, neden var? Hayatı tehdit eden ve seçeneği olmayan hastalıklarda FDA, bir ilacı sağkalım kanıtı olmadan — yanıt oranı gibi bir ara göstergeye dayanarak — onaylayabilir. Karşılığında firma doğrulayıcı bir faz 3 çalışma yürütmek zorundadır. O çalışma başarısız olursa onay geri çekilir. Sistem "bekleme bedeli çok ağır" mantığıyla kurulmuştur ve gerçekten hayat kurtarmıştır: 30 Haziran 2026 itibarıyla 180'den fazla onkoloji ilacı bu yoldan geçmiştir ve bir analiz bu ilaçların 50.000'den fazla yaşam yılı kazandırdığını hesaplamıştır. Ama KRYSTAL-10, sistemin diğer yüzünü gösteriyor: bazen ara gösterge yanıltır, ve hastalar iki yıl boyunca kemoterapiden daha iyi olmayan bir tedaviyi alır.
Peki neden kolorektalde işe yaramıyor?
KRAS G12C, akciğerde de kolorektalde de aynı mutasyondur. Buna rağmen aynı ilaç akciğerde anlamlı yanıt verirken kolorektalde tek başına neredeyse etkisizdir. Nedeni bir geri besleme döngüsüdür:
Kolorektal kanser hücreleri, akciğer hücrelerine kıyasla EGFR (epidermal büyüme faktörü reseptörü) sinyalinden çok daha fazla beslenir. KRAS G12C inhibitörü KRAS'ı kapattığında hücre bunu fark eder ve EGFR'yi hızla aktive ederek KRAS'ı yeniden açar — ilaç bağlanmamış yeni KRAS molekülleri üretilerek blokaj aşılır. Bu yüzden kolorektalde G12C inhibitörü tek başına değil, mutlaka bir EGFR blokeriyle (setuksimab veya panitumumab) birlikte verilir. Kombinasyon yanıt oranını gerçekten yükseltir — KRYSTAL-10'da %16'dan %47'ye. Ama görüldüğü gibi bu, sağkalıma dönüşmedi.
Yan etkiler ve kritik bir ilaç etkileşimi
| İlaç | En sık görülenler | Ciddi olanlar |
|---|---|---|
| Sotorasib | İshal, bulantı, yorgunluk, kas-iskelet ağrısı | Hepatotoksisite (karaciğer enzim yüksekliği, hepatit), interstisyel akciğer hastalığı |
| Adagrasib | İshal, bulantı, kusma, yorgunluk | Transaminaz yüksekliği ve ishal (KRYSTAL-12'de grade ≥3 yan etkilerin başlıcaları); QT uzaması |
Bu yazının en pratik uyarısı: immünoterapiden sonra sotorasib başlarken geçen süre önemlidir.
- Kontrol noktası inhibitörü (anti-PD-1/PD-L1) bittikten sonra 30 gün içinde sotorasib başlananlarda: 19 hastanın 11'inde (%58) grade ≥3 hepatotoksisite.
- 12 hafta içinde başlananlarda: 15 hastanın 13'ünde grade ≥3 hepatotoksisite; 5'i sistemik steroid gerektirdi.
- Son immünoterapi dozunun üzerinden 12 hafta veya daha fazla geçmişse: 33 hastanın hiçbirinde grade ≥3 tedaviye bağlı yan etki görülmedi.
- Eşzamanlı pembrolizumab + sotorasib 960 mg: 4 hastanın 3'ünde (%75) grade ≥3 hepatotoksisite.
Ayrıca gerçek yaşam verisinde, sotorasibi hepatotoksisite nedeniyle bırakan 5 hastanın hiçbirinde sonradan verilen adagrasib ile tedaviye bağlı hepatotoksisite gelişmedi — yani bir G12C inhibitörüne karaciğer toksisitesi gösteren hasta diğerini deneyemez demek değildir.
Direnç: ilaç neden bir süre sonra çalışmayı bırakıyor?
KRAS G12C inhibitörlerine yanıt veren hastaların çoğu, medyan 6–8 ay içinde ilerleme yaşar. Bu direncin haritası, adagrasib alan hastalarda yapılan öncü bir çalışmayla çıkarıldı (Awad ve ark., NEJM 2021): 38 hastanın 17'sinde (%45) bir direnç mekanizması saptandı.
| Tür | Sıklık | Örnekler |
|---|---|---|
| KRAS'ın kendisinde yeni değişiklik | 17 hastanın 9'u (%53) | İkincil KRAS mutasyonları: G12D/R/V/W, G13D, Q61H, R68S, H95D/Q/R, Y96C; ayrıca KRAS G12C'nin yüksek düzeyde amplifikasyonu |
| Alternatif yol aktivasyonu (bypass) | 17 hastanın 12'si (%71) | MET amplifikasyonu; NRAS, BRAF, MAP2K1 (MEK1), RET aktive edici mutasyonları; ALK, RET, BRAF, RAF1, FGFR3 füzyonları; NF1 ve PTEN işlev kaybı |
| Histolojik dönüşüm | 10 hasta | Adenokarsinomdan skuamöz hücreli karsinoma dönüşüm — saptanabilir genomik mekanizma olmadan (9 akciğer, 1 kolorektal) |
Buradaki en öğretici bulgu H95 ve Y96 mutasyonlarıdır. Bu pozisyonlar tam olarak ilacın bağlandığı switch-II cebinin duvarlarındadır. Yani tümör, ilacın oturduğu cebin şeklini değiştirerek kaçıyor — kilidi değiştirmek gibi. Direncin ikinci tipi (bypass) daha sinsidir: KRAS hâlâ kapalıdır, ama hücre başka bir yoldan aynı büyüme sinyalini üretir. Üçüncüsü ise en şaşırtıcısıdır — tümör hücre kimliğini tamamen değiştirerek KRAS'a olan bağımlılığından kurtulur. Bu üç mekanizma aynı hastada bir arada bulunabilir, ki bu da neden tek bir "direnç kırıcı" ilacın yeterli olmadığını açıklar.
STK11 ve KEAP1: aynı tümördeki diğer mutasyonlar
KRAS mutasyonu tek başına bulunmaz. Akciğer kanserinde ona sıklıkla eşlik eden iki gen — STK11 ve KEAP1 — prognozu ve özellikle immünoterapi yanıtını belirgin biçimde kötüleştirir.
| Genotip | Sıklık |
|---|---|
| KRAS mutasyonu (tüm tipler) | %27,5 |
| STK11 mutasyonu | %8,6 |
| KEAP1 mutasyonu | %5,7 |
| KRAS + STK11 | %4,0 |
| KRAS + KEAP1 | %1,9 |
| KRAS + STK11 + KEAP1 (üçlü) | %0,8 |
Dikkat — sık karşılaşılan bir sayı uyuşmazlığı: Literatürde STK11 için sıklıkla %18–25, KEAP1 için %10–15 rakamları verilir. Yukarıdaki tablodaki daha düşük değerler, çalışmanın yolcu (passenger) mutasyonları dışlayıp yalnızca patojenik varyantları saymasından kaynaklanıyor. İki rakam da yanlış değil; farklı şeyi ölçüyorlar. Bir makalede bu oranları görürseniz hangi tanımın kullanıldığına bakın.
Klinik önemi: STK11 ve/veya KEAP1 mutasyonu, kemoterapide de immünoterapide de kemo-immünoterapide de daha kötü sonuçlarla ilişkilidir; her ikisinin birlikte bulunduğu grup en kötü prognoza sahiptir.
Yeni kuşak: birinci kuşağı yenen ilaçlar
Divarasib — ilk kez bir G12C inhibitörü diğerlerini yendi
Genentech/Roche'un geliştirdiği divarasib (GDC-6036), birinci kuşaktan daha güçlü ve daha seçici bir G12C inhibitörü olarak tasarlandı. Faz 1 verileri dikkat çekiciydi:
| Parametre | KHDAK (n=58) | Kolorektal |
|---|---|---|
| Objektif yanıt oranı | %53,4 | %29,1 |
| Medyan progresyonsuz sağkalım | 13,1 ay | 5,6 ay |
| Medyan yanıt süresi | 14,0 ay | — |
| Grade 3/4 yan etki | %12; tedaviye bağlı ölüm yok (bulantı %74, ishal %61, kusma %58 — çoğu hafif) | |
Faz 1'de 13,1 aylık progresyonsuz sağkalım, sotorasib ve adagrasib'in faz 3 çalışmalarındaki 5,5–5,6 aylık sürenin iki katından fazladır. Ancak faz 1 verileri seçilmiş hastalarda elde edilir ve doğrudan karşılaştırmaya girmez. Bunu gerçekten test etmek için başka bir çalışma gerekiyordu.
O çalışma Krascendo 1 oldu: 338 hastayla, ikinci basamak KRAS G12C mutant KHDAK'te divarasib'i doğrudan sotorasib veya adagrasib'e karşı test eden faz 3. 1 Temmuz 2026'da açıklanan ara analiz sonucu: divarasib hem birincil sonlanım noktası olan progresyonsuz sağkalımda hem de genel sağkalımda istatistiksel olarak anlamlı üstünlük sağladı.
Bu neden önemli: Onkolojide yeni bir ilaç genellikle kemoterapiye karşı test edilir — daha kolay bir karşılaştırma. Divarasib, alanın mevcut standardı olan iki onaylı ilaca doğrudan karşı çıktı ve kazandı. Dahası, sotorasib ve adagrasib'in hiçbir zaman gösteremediği genel sağkalım üstünlüğünü gösterdi. Ancak sayılar henüz açıklanmadı — ne risk oranları, ne medyan süreler. "İstatistiksel olarak anlamlı" ifadesi etkinin büyüklüğü hakkında hiçbir şey söylemez. Bu yazı divarasib için hiçbir sayı vermiyor, çünkü henüz yok. FDA'ya başvuru yapılacağı bildirildi; bu yazının yayımlandığı tarihte divarasib onaylı değildir.
Diğer yeni kuşak G12C inhibitörleri
| İlaç | Geliştirici | Durum | Öne çıkan veri |
|---|---|---|---|
| Divarasib | Genentech/Roche | Faz 3 pozitif Başvuru aşamasında | Krascendo 1: onaylı G12C inhibitörlerine karşı PFS ve OS üstünlüğü (sayılar açıklanmadı) |
| Fulzerasib | GenFleet/Innovent | Çin'de onaylı 22 Ağu 2024; FDA onaylı değil | Faz 2: ORR %49,1; medyan PFS 9,7 ay; hastalık kontrol oranı %90,5 |
| Olomorasib | Eli Lilly | Faz 3 (SUNRAY-2) Pankreasta breakthrough | Pembrolizumab ile faz 1/2: ORR ~%77 (1. basamakta ~%75) — konferans özeti düzeyinde |
| Elironrasib (RMC-6291) | Revolution Medicines | Faz 1/1b Faz 3 2026 4. çeyrek | Tedavi almamışta ORR %56, ~10 ay PFS; kombinasyonda %85 doğrulanmış ORR |
"ON-state" inhibitörü ne demek? Sotorasib, adagrasib ve divarasib KRAS'ın kapalı (GDP bağlı) hâlini yakalar. Elironrasib gibi yeni bir sınıf ise KRAS'ın aktif, açık (GTP bağlı) hâlini hedefler — bir şaperon proteinle üçlü kompleks oluşturarak. Teorik avantajı, proteinin kapalı duruma geçmesini beklemek zorunda olmamasıdır; bu da hem daha hızlı hem de hızlı döngü yapan mutantlarda daha etkili olabileceği anlamına gelir.
Asıl devrim başka yerden geldi: pan-RAS
G12C, KRAS mutasyonlarının küçük bir bölümüdür. Pankreas kanserinde neredeyse hiç yoktur; oradaki hâkim mutasyonlar G12D ve G12V'dir. Yıllardır sorulan soru şuydu: Sadece G12C'yi değil, RAS ailesinin tümünü birden hedefleyebilir miyiz?
26 Ağustos 2026'da FDA bu sorunun cevabını onayladı.
| İlaç | Daraksonrasib (RMC-6236) |
| Ticari ad | Rasonque |
| Geliştirici | Revolution Medicines |
| Sınıf | Pan-RAS(ON) inhibitörü — RAS proteinlerinin aktif hâlini, mutasyon tipinden bağımsız olarak hedefler |
| Endikasyon | En az bir sistemik tedavi almış metastatik pankreas adenokarsinomu, veya çok ilaçlı sistemik tedaviye uygun olmayan hastalar |
| Doz | 300 mg, günde bir kez, ağızdan |
| Dayanak çalışma | RASolute 302 (faz 3) |
| Düzenleyici yol | Breakthrough ve Orphan Drug tanımı; FDA Komiseri'nin National Priority Voucher pilot programı üzerinden hızlı inceleme |
| Sonlanım | Daraksonrasib | Kemoterapi | Karşılaştırma |
|---|---|---|---|
| Medyan genel sağkalım | 13,2 ay | 6,7 ay | HR 0,40 |
| Medyan progresyonsuz sağkalım | 7,2 ay | 3,6 ay | HR 0,49 |
| Objektif yanıt oranı | %30 | %11 | — |
Bu sayıların büyüklüğünü yerine oturtmak gerekiyor. Metastatik pankreas kanseri, 5 yıllık sağkalımı %13,7 olan — ve ileri evrede aylarla ölçülen — bir hastalıktır. Birinci basamak tedaviden sonra ilerleyen hastalarda standart kemoterapi ile medyan sağkalım 6–7 aydır. Daraksonrasib bunu ikiye katladı ve HR 0,40, yani ölüm riskinde %60 azalma sağladı. Onkolojide bu büyüklükte bir etki, özellikle pankreas kanserinde, olağan dışıdır.
Üstelik ilaç, G12C dışındaki mutasyonları da hedeflediği için pankreas kanserinin ezici çoğunluğuna hitap ediyor — G12C inhibitörlerinin yapısal olarak yapamadığı şey tam olarak budur.
Dengeleyici notlar — bunlar bizim değerlendirmemizdir:
- Bu bir kür değil. 13,2 ay, 6,7 aydan iyidir; ama hâlâ bir yıl civarıdır. Pankreas kanseri hâlâ ölümcül bir hastalıktır.
- Toksisite profili hafif değil. Ürün bilgisinde dermatolojik/yumuşak doku toksisitesi, stomatit, ishal, gastrointestinal perforasyon, interstisyel akciğer hastalığı/pnömoni ve embriyo-fetal toksisite uyarıları yer alıyor. GI perforasyon ciddi bir risktir.
- Bu hızlı bir onaydır. National Priority Voucher pilot programı üzerinden gitti — yeni ve henüz az deneyimli bir hızlandırma yolu. Faz 3 sonucu güçlü olsa da, gerçek yaşam verisi henüz yok.
- Daha geniş sorular açık: birinci basamakta (RASolute 303), ameliyat sonrası adjuvan tedavide (RASolute 304) ve akciğer kanserinde (RASolve 301, okuması 2027 bekleniyor) çalışmalar sürüyor.
Aynı programdan diğer ilaçlar: Zoldonrasib (RMC-9805), RAS(ON) sınıfının G12D'ye seçici üyesi. Erken KHDAK verisinde 38 hastanın değerlendirilebilir 28'inde %82 yanıt oranı ve %100 hastalık kontrolü bildirildi — ancak bunlar çok erken, küçük sayılı sonuçlardır. Faz 3 çalışmaları pankreas (RASolute 305, 309) ve akciğerde (RASolve 308) yürüyor. Zoldonrasib onaylı değildir.
Bugün nerede duruyoruz?
Gerçekten kazanılan
39 yıl "ilaçlanamaz" denen bir hedef kırıldı. Akciğer kanserinde KRAS G12C artık test edilebilir, hedeflenebilir bir mutasyondur. Pankreas kanserinde sağkalımı ikiye katlayan bir ilaç onaylandı. Bunlar temel araştırmanın kliniğe dönüşmesinin somut örnekleridir.
Abartılmaması gereken
Onaylı iki G12C inhibitörünün hiçbiri akciğer kanserinde genel sağkalım üstünlüğü göstermedi. Yanıtlar medyan 6–8 ayda direnç geliştiriyor. Kolorektalde bir onay geri çekildi. Bu ilaçlar hastalığı yönetiyor, iyileştirmiyor.
Önümüzdeki yıl
Divarasib'in Krascendo 1 sayıları açıklanacak ve FDA başvurusu değerlendirilecek. Daraksonrasib'in akciğer verisi (RASolve 301) 2027'de bekleniyor. Pan-RAS yaklaşımının G12C inhibitörlerinin yerini alıp almayacağı bu okumalarla belli olacak.
Türkiye'de durum: Sotorasib (Lumykras) ve adagrasib'in (Krazati) Türkiye'deki ruhsat ve geri ödeme durumu bu yazıda doğrulanamamıştır — TİTCK'nin kısa ürün bilgisi veri tabanına bu çalışma sırasında erişilememiştir. Bir ilacın Türkiye'de ruhsatlı olup olmadığını öğrenmek için titck.gov.tr üzerindeki KÜB/KT veri tabanı etkin madde adıyla ("sotorasib", "adagrasib") sorgulanmalı; geri ödeme durumu ise SGK'nın SUT ekindeki güncel ilaç listesinden kontrol edilmelidir. FDA onayı, TİTCK ruhsatı ve SGK geri ödemesi üç ayrı süreçtir ve aralarında yıllar olabilir. Daraksonrasib ve divarasib ise Türkiye'de kesinlikle mevcut değildir; biri yalnızca ABD'de yeni onaylanmış, diğeri henüz hiçbir ülkede onaylanmamıştır. Erişim ve tedavi kararları yalnızca tedaviyi düzenleyen onkoloji uzmanıyla değerlendirilmelidir.
DROZDOGAN Akademi Yorumu
KRAS hikâyesi, hedefe yönelik tedavinin hem en güçlü hem de en dürüst örneğidir: bir hedefin "imkânsız" olmaktan çıkması otuz yıl aldı, ve imkânsız olmaktan çıkmasıyla hastalığın çözülmesi aynı şey olmadı.
⚡ Bu konu neden önemli
Çünkü KRAS, kanser biyolojisinin en merkezî proteinidir — insan kanserlerinin yaklaşık %30'unda bozuktur ve pankreas kanserinin neredeyse tanımlayıcı özelliğidir. Bir sorunun 39 yıl boyunca çözülememesi ve sonra çözülmesi, temel bilime yapılan uzun soluklu yatırımın ne anlama geldiğinin en net kanıtıdır. 2013'teki switch-II cebi keşfi olmasaydı, bugün elimizde tek bir KRAS ilacı olmazdı.
✅ Güçlü olan taraf
Moleküler mantık sağlamdır ve doğrulanmıştır: sistein-12'ye kovalent bağlanma gerçekten işe yarıyor, ve bunu gösteren tümör küçülmeleri hayalî değil. Akciğer kanserinde KRYSTAL-12'nin risk oranı (PFS HR 0,58) gerçek bir etkidir. Ve 2026'nın iki gelişmesi — divarasib'in doğrudan karşılaştırmada genel sağkalım üstünlüğü, daraksonrasib'in pankreasta HR 0,40'ı — alanın durağanlaşmadığını, tam tersine hızlandığını gösteriyor. Pankreas kanserinde ölüm riskinde %60 azalma, bu hastalığın tarihinde nadir görülen bir sonuçtur.
⚠️ Zayıf olan taraf
Üç nokta: Birincisi, onaylı iki G12C inhibitörünün hiçbiri akciğer kanserinde genel sağkalımı iyileştirdiğini gösteremedi; CodeBreaK 200'de HR 1,01, yani tam olarak fark yoktu, ve FDA tam onayı reddedip yeni bir doğrulayıcı çalışma şart koştu. İkincisi, KRYSTAL-10 bir uyarı levhasıdır: yanıt oranında %16'dan %47'ye üç kat iyileşme, sağkalımda sıfır fark üretti ve onay geri çekildi. Üçüncüsü, direnç kuraldır, istisna değil — hastaların yaklaşık yarısında tanımlanabilir bir kaçış yolu bulunuyor ve bunlar tek bir mekanizma değil, en az üç farklı tip. Bu ilaçlar hastalığı geciktiriyor; durdurmuyor.
🩺 Hasta ve hekim için pratik karşılığı
Akciğer kanseri tanısı alan her hastada geniş moleküler profilleme yapılmalıdır — KRAS G12C bu panelin bir parçasıdır ve yalnızca sonuçları bilinirse tedavi seçeneği doğurur. Kolorektalde G12C inhibitörü tek başına verilmez, mutlaka EGFR blokeri ile kombine edilir. İmmünoterapiden sonra sotorasib başlanacaksa arada en az 12 hafta bırakılması, ciddi karaciğer toksisitesi riskini pratikte ortadan kaldırıyor — bu, bu yazının en doğrudan uygulanabilir bilgisidir. Bir G12C inhibitörüne karaciğer toksisitesi gelişmesi, diğerinin denenemeyeceği anlamına gelmez. STK11/KEAP1 ko-mutasyonu varsa immünoterapiden beklenti düşük tutulmalıdır.
❓ Açık kalan sorular
Divarasib'in Krascendo 1 sayıları ne olacak — "anlamlı üstünlük" kaç ay demek? Pan-RAS yaklaşımı (daraksonrasib) akciğer kanserinde de G12C inhibitörlerini geçecek mi, yoksa pankreasa özgü bir başarı mı kalacak? Bu ilaçları birinci basamağa taşımak — yani kemoterapi/immünoterapi öncesinde vermek — sonuçları değiştirir mi? Ve en zoru: direncin üç farklı tipini aynı anda kapatacak bir kombinasyon mümkün mü, yoksa her hastada direnç yolunu tespit edip ona göre mi hareket edeceğiz?
Sonuç: KRAS G12C, onkolojide "imkânsız" kelimesinin ne kadar geçici olduğunun kanıtıdır — ama aynı zamanda bir hedefi vurabilmekle hastalığı yenebilmek arasındaki mesafenin de kanıtıdır. Bugün akciğer kanserinde G12C inhibitörleri gerçek ama sınırlı bir kazanç sağlıyor: daha uzun progresyonsuz dönem, daha yüksek yanıt, kemoterapiden daha iyi tolere edilen bir tedavi — ama kanıtlanmış bir sağkalım üstünlüğü değil. Asıl kırılma noktası 2026'da yaşandı ve ilginç biçimde G12C'den değil, onun dışından geldi: pankreas kanserinde pan-RAS inhibisyonunun ölüm riskini %60 azaltması, bu alanın önümüzdeki on yılının G12C'yi aşan bir hikâye olacağını gösteriyor. Hedefe yönelik tedavide asıl soru artık "vurabiliyor muyuz" değil, "vurduğumuzda ne kadar kazanıyoruz" sorusudur.
Sık sorulan sorular
- Tümörümde KRAS G12C mutasyonu bulundu. Bu iyi bir haber mi kötü bir haber mi?
- İkisi de değil — bir bilgidir. KRAS mutasyonu tek başına genellikle kötü prognoz göstergesidir; ama G12C özel olarak, hedefe yönelik ilaç seçeneği olan tek KRAS mutasyonudur. Yani mutasyonun kendisi olumsuz, alt tipin hedeflenebilir olması olumludur. Tedavi kararı mutasyonun yanı sıra kanserin türüne, evresine, daha önce alınan tedavilere ve varsa eşlik eden diğer mutasyonlara (STK11, KEAP1) bağlıdır.
- Neden sadece G12C'nin ilacı var, G12D veya G12V'nin yok?
- Çünkü sistein, yapısında kükürt taşıyan ve kimyasal olarak son derece reaktif olan tek aminoasittir. Bir ilaç molekülü sisteine geri dönüşsüz biçimde kenetlenebilir. Aspartik asit (G12D) veya valin (G12V) böyle bir kimyasal tutamak sunmaz. Bu yüzden G12C, en sık görülen KRAS mutasyonu olmadığı hâlde ilk kırılan oldu. G12D'yi hedefleyen zoldonrasib gibi ilaçlar geliştiriliyor ama henüz onaylı değil.
- KRAS G12C inhibitörü ne kadar süre işe yarar?
- Faz 3 çalışmalarında medyan progresyonsuz sağkalım 5,5–5,6 aydır; yanıt verenlerde medyan yanıt süresi 8,3 ay civarındadır. Yani çoğu hastada 6–8 ay içinde direnç gelişir. Yeni kuşak divarasib faz 1'de 13,1 aylık progresyonsuz sağkalım bildirdi ama bu doğrudan karşılaştırılabilir bir rakam değildir. Bireysel sonuçlar bu ortalamaların çok altında veya üstünde olabilir.
- Kolorektal kanserde neden onay geri çekildi? İlaç zararlı mı çıktı?
- Hayır, zararlı olduğu için değil — yeterince yararlı olmadığı için. KRYSTAL-10 çalışmasında adagrasib + setuksimab tümörleri kemoterapiden üç kat daha sık küçülttü (%47'ye karşı %16), ama hastalar ne daha uzun progresyonsuz kaldı ne de daha uzun yaşadı. Hızlandırılmış onay kuralları gereği, doğrulayıcı çalışma yararı gösteremezse onay geri çekilir. FDA bunu 1 Eylül 2026'da yaptı. Adagrasib'in akciğer kanseri endikasyonu bu karardan etkilenmedi.
- İmmünoterapi aldım, şimdi sotorasib başlanacak. Dikkat edilecek bir şey var mı?
- Evet, ve bu çok önemlidir. İmmünoterapi (anti-PD-1/PD-L1) bittikten sonra 30 gün içinde sotorasib başlananlarda hastaların %58'inde ciddi karaciğer toksisitesi görülmüştür; 12 hafta veya daha uzun süre beklenildiğinde ise 33 hastanın hiçbirinde ciddi yan etki gelişmemiştir. Bu nedenle iki tedavi arasında yeterli süre bırakılması ve karaciğer enzimlerinin yakından izlenmesi gerekir. Bu kararı tedaviyi düzenleyen hekiminiz verir.
- Pankreas kanserim var ve KRAS mutasyonum G12D. Daraksonrasib bana uygun mu?
- Daraksonrasib mutasyon tipinden bağımsız olarak RAS proteinlerini hedefler ve FDA onayı G12C şartı içermez — en az bir sistemik tedavi almış metastatik pankreas adenokarsinomu için verilmiştir. Ancak ilaç 26 Ağustos 2026'da yalnızca ABD'de onaylanmıştır; Türkiye'de mevcut değildir. Avrupa İlaç Ajansı incelemesi sürüyor. Erişim olasılığını yalnızca tedaviyi yürüten onkoloğunuz değerlendirebilir.
- "Hızlandırılmış onay" ile normal onay arasındaki fark nedir?
- Hızlandırılmış onayda ilaç, hastanın daha uzun yaşadığı kanıtlanmadan — tümör küçülmesi gibi bir ara göstergeye dayanarak — onaylanır. Firma sonradan doğrulayıcı bir faz 3 çalışma yapmak zorundadır. O çalışma başarısız olursa onay geri çekilir; KRYSTAL-10 ve adagrasib kolorektal endikasyonunda tam olarak bu oldu. Yani hızlandırılmış onay "bu ilaç işe yarıyor" demek değil, "bu ilacın işe yarayabileceğine dair güçlü bir sinyal var ve beklemenin bedeli ağır" demektir.
- KRAS testi nasıl yapılır, ayrıca istemek gerekir mi?
- KRAS mutasyonu, tümör dokusundan veya kandan (likit biyopsi) yapılan moleküler testlerle saptanır. İleri evre akciğer adenokarsinomunda geniş moleküler profilleme günümüzde standart yaklaşımdır ve KRAS bu panellerin içindedir. Ancak testin yapılıp yapılmadığı ve hangi genleri kapsadığı merkezden merkeze değişebilir — sonucu öğrenmek ve hangi genlerin bakıldığını sormak hastanın hakkıdır.
Sözlük
- KRAS
- Hücre büyüme sinyallerini ileten anahtar protein. Adını 1973'te keşfedilen Kirsten sıçan sarkoma virüsünden alır.
- G12C
- KRAS proteininin 12. pozisyonundaki glisinin (G) sistein (C) ile yer değiştirmesi.
- GTP / GDP
- KRAS'ın açık (GTP bağlı) ve kapalı (GDP bağlı) hâllerini belirleyen enerji molekülleri.
- Switch-II cebi
- 2013'te keşfedilen, KRAS G12C'nin kapalı hâlindeyken açılan ve ilaçların bağlandığı boşluk.
- Kovalent inhibitör
- Hedef proteine geri dönüşsüz kimyasal bağla kenetlenen ilaç. Gelip gitmez, takılı kalır.
- OFF-state / ON-state inhibitörü
- Proteinin kapalı (OFF) ya da aktif (ON) hâlini hedefleyen ilaç sınıfları.
- Pan-RAS
- Yalnızca bir mutasyonu değil, RAS ailesinin tümünü hedefleyen ilaç yaklaşımı.
- Objektif yanıt oranı (ORR)
- Tümörü belirgin biçimde küçülen veya kaybolan hastaların yüzdesi. Tümörü ölçer, sağkalımı ölçmez.
- Progresyonsuz sağkalım (PFS)
- Tedavi başlangıcından hastalığın ilerlemesine veya hayat kaybına kadar geçen süre.
- Genel sağkalım (OS)
- Herhangi bir nedenden hayat kaybına kadar geçen süre. Onkolojide altın standart sonlanım noktasıdır.
- Risk oranı (HR)
- İki grup arasında olayın gerçekleşme hızının oranı. 1'in altı deney kolunun lehinedir; güven aralığı 1'i içeriyorsa sonuç anlamlı değildir.
- Hızlandırılmış onay
- FDA'nın, sağkalım verisi olmadan ara göstergelere dayanarak verdiği koşullu onay. Doğrulayıcı çalışma zorunludur.
- Bypass direnci
- Hedeflenen protein kapalı kalsa bile, hücrenin başka bir sinyal yolundan aynı büyüme mesajını üretmesi.
- Histolojik dönüşüm
- Tümörün hücre kimliğini değiştirerek (örn. adenokarsinomdan skuamöze) ilaca bağımlılığından kurtulması.
- Ko-mutasyon
- Aynı tümörde ana mutasyona eşlik eden diğer gen değişiklikleri (örn. STK11, KEAP1).
Şeffaflık notu. Doğrulanan: Sotorasib ve adagrasib'in FDA onay tarihleri, dozları ve dayanak çalışma verileri (CodeBreaK 200, CodeBreaK 300, KRYSTAL-1, KRYSTAL-12); ODAC'ın Ekim 2023'teki 10'a 2 oyu ve FDA'nın Aralık 2023 Complete Response Letter'ı ile Şubat 2028 son tarihli yeni doğrulayıcı çalışma şartı; KRYSTAL-10'un tam sonuçları ve FDA'nın 1 Eylül 2026'daki geri çekme kararı; daraksonrasib'in 26 Ağustos 2026 onayı ve RASolute 302 verileri; divarasib'in Krascendo 1'de üstünlük sağladığı duyurusu; fulzerasib'in Çin onayı; Awad ve ark. (NEJM 2021) direnç mekanizmaları; immünoterapi–sotorasib hepatotoksisite verileri; AACR Project GENIE epidemiyoloji rakamları; STK11/KEAP1 ko-mutasyon sıklıkları. Doğrulanamayan ve bu nedenle yazılmayan: Divarasib'in Krascendo 1'deki gerçek risk oranları ve medyan süreleri (henüz açıklanmadı); KRYSTAL-12'nin genel sağkalım verisi; sotorasib ve adagrasib'in KHDAK endikasyonlarının 2025–2026'da tam onaya çevrilip çevrilmediği; adagrasib'in QT uzaması uyarısının ürün bilgisindeki tam ifadesi; KRAS Y96D'nin (Y96C'den ayrı olarak) hastalarda gözlenmiş bir direnç mutasyonu olup olmadığı; sotorasib ve adagrasib'in Türkiye'deki TİTCK ruhsat durumu ve SGK geri ödemesi — titck.gov.tr'ye bu çalışma sırasında erişilemedi ve tahmin yürütülmedi. Eleştirilerin kaynağı: Yanıt oranı ile sağkalımın ayrışmasına, hızlandırılmış onayın risklerine, direncin kural olduğuna, daraksonrasib'in toksisite profiline ve National Priority Voucher yolunun yeniliğine ilişkin değerlendirmeler bu yazıya aittir; kaynak metinlerin ifadeleri değildir. ODAC'ın çalışma yürütme ve tasarım kaygıları ise kurulun kendi gerekçeleridir. Bu yazı tıbbi tavsiye değildir ve hiçbir tedavi kararı bu metne dayanarak verilmemelidir.
Kaynaklar
- American Association for Cancer Research®. AACR Cancer Progress Report 2026. ISBN 979-8-9977778-0-7. Yayın: 16 Eylül 2026. (KRAS zaman çizelgesi, yeni kuşak KRAS tedavileri, onay istatistikleri)
- U.S. Food and Drug Administration. "FDA grants accelerated approval to sotorasib for KRAS G12C mutated NSCLC." 28 Mayıs 2021.
- U.S. Food and Drug Administration. "FDA grants accelerated approval to adagrasib for KRAS G12C mutated NSCLC." 12 Aralık 2022.
- U.S. Food and Drug Administration. "FDA approves sotorasib with panitumumab for KRAS G12C mutated colorectal cancer." 16 Ocak 2025.
- U.S. Food and Drug Administration. "FDA approves daraxonrasib for metastatic pancreatic adenocarcinoma." 26 Ağustos 2026.
- Amgen. "Amgen Provides Regulatory Update on Status of LUMAKRAS (sotorasib)." 26 Aralık 2023.
- CodeBreaK 200 — sotorasib vs. dosetaksel, faz 3, KHDAK.
- CodeBreaK 300 — sotorasib + panitumumab, faz 3, kolorektal kanser.
- KRYSTAL-12 — adagrasib vs. dosetaksel, faz 3, KHDAK.
- KRYSTAL-10 — adagrasib + setuksimab vs. kemoterapi, faz 3, kolorektal kanser. ESMO Gastrointestinal Kanserler Kongresi 2026.
- "FDA Withdraws Adagrasib/Cetuximab Approval in KRAS G12C-Mutated CRC." 1 Eylül 2026.
- Awad MM, et al. "Acquired Resistance to KRASG12C Inhibition in Cancer." New England Journal of Medicine 2021.
- Nassar AH, et al. "Distribution of KRAS G12C Somatic Mutations across Race, Sex, and Cancer Type." New England Journal of Medicine 2021. (AACR Project GENIE v8.03, n=32.138)
- Sacher A, et al. "Single-Agent Divarasib (GDC-6036) in Solid Tumors with a KRAS G12C Mutation." New England Journal of Medicine 2023.
- Genentech. "Genentech's divarasib shows superiority in Krascendo 1." 1 Temmuz 2026.
- Revolution Medicines. "U.S. FDA Approves Revolution Medicines' RASONQUE (daraxonrasib)." 26 Ağustos 2026; RASolute 302 topline, 13 Nisan 2026.
- GenFleet Therapeutics. Fulzerasib Çin NMPA onayı, 22 Ağustos 2024.
- Sotorasib ve immün kontrol noktası inhibitörü ardışık kullanımında hepatotoksisite: Journal of Thoracic Oncology ve ilgili derlemeler.
- KHDAK'te KRAS/STK11/KEAP1 ko-mutasyon analizi. Frontiers in Oncology 2024 (n=3.745).
- Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK), Kısa Ürün Bilgisi veri tabanı. titck.gov.tr
