Что такое тисотумаб ведотин-tftv (Tivdak)? Одобрение FDA, регистрация в Турции и возмещение стоимости

Лечение рака шейки матки нового поколения: тисотумаб ведотин (Tivdak)

Что такое тисотумаб ведотин и как он действует?

Тисотумаб ведотин — биологический препарат класса конъюгатов антитело–лекарство (ADC), обеспечивающий направленное лечение определенных раковых клеток. Он состоит из моноклонального антитела, специфически взаимодействующего с тканевым фактором (TF) — поверхностным белком, избыточно экспрессируемым при некоторых опухолях, — ковалентно связанного с цитотоксическим монометилауристатином E (MMAE). Такая структура предназначена для избирательного токсического действия на раковые клетки при минимальном повреждении здоровых.

Механизм действия

• Распознавание мишени и связывание: Антительная область специфически связывается с тканевым фактором (TF), в большом количестве присутствующим на поверхности раковых клеток.
• Интернализация: После связывания комплекс препарата с клеткой поглощается путем эндоцитоза.
• Высвобождение лекарства: Внутри клетки лизосомальные ферменты расщепляют конъюгат, высвобождая цитотоксическую нагрузку MMAE.
• Нарушение микротрубочек: MMAE ингибирует полимеризацию микротрубочек — важной части клеточного скелета. Это останавливает деление, вызывая митотический арест.
• Апоптоз (запрограммированная гибель клеток): Остановка клеточного цикла и нарушение функций микротрубочек в конечном итоге направляют целевую раковую клетку к апоптозу.

История одобрения FDA (Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США)

• 16 июня 2017 года: Genmab объявила первые результаты при раке шейки матки из предварительных данных исследования тисотумаба ведотина фазы 1/2.
• 29 июня 2020 года: Genmab сообщила очень положительные предварительные результаты исследования фазы 2 при рецидивирующем или метастатическом раке шейки матки.
• 10 февраля 2021 года: Genmab и Seagen объявили о подаче в FDA заявки на биологическую лицензию тисотумаба ведотина (BLA).
• 20 сентября 2021 года: FDA предоставило ускоренное одобрение Tivdak (тисотумаб ведотин-tftv) для ранее леченных пациентов с рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки.
• 29 апреля 2024 года: FDA предоставило полное одобрение Tivdak при рецидивирующем или метастатическом раке шейки матки.

Механизмы устойчивости

• Снижение экспрессии антигена-мишени (TF): Снижение TF уменьшает способность препарата связываться и поступать в клетку.
• Нарушения эндоцитоза и внутриклеточного транспорта: Если поступление препарата в клетку нарушено, активный токсин MMAE не высвобождается.
• Устойчивость к MMAE: Некоторые раковые клетки могут изменять изоформы белков микротрубочек, приобретая устойчивость к токсину.
• Выведение препарата (эффлюксные насосы): Транспортеры клеточной мембраны (P-gp/MDR1) могут выводить активный токсин MMAE из клетки.

Фармакокинетика

Всасывание: При внутривенном введении биодоступность считается равной 100%. Распределение: Общий объем распределения (Vd) составляет примерно 2,4 L. Метаболизм: MMAE метаболизируется в печени с участием CYP3A4 . Выведение: Средний период полувыведения (t1/2) — примерно 4 дня.

Режим дозирования

• Рассчитывается по массе тела: 2 mg/kg, максимум 200 mg.
• Повторяется каждые 3 недели (каждые 21 день).
• Варианты снижения дозы: первое — 1,3 mg/kg, второе — 1,0 mg/kg.

Меры предосторожности

Нежелательные явления

Список литературы