HIPEC при раке яичников: паклитаксел или цисплатин для гипертермической внутрибрюшной химиотерапии?

Почему это важно

Примерно в 70% случаев рак яичников диагностируют на поздней стадии, и общая выживаемость в этой группе остаётся низкой. Добавление HIPEC — гипертермической внутрибрюшной химиотерапии к интервальной циторедукции, особенно при большой опухолевой нагрузке, исследуют как способ улучшить результаты. Однако её эффективность и токсичность обсуждаются уже много лет.

До настоящего времени при HIPEC преимущественно использовали цисплатин, а крупномасштабные данные о применении паклитаксела были ограничены. Нынешнее исследование в 27 центрах Испании с участием 846 пациенток — первый крупный анализ прямого сравнения этих препаратов.

Кратко о дизайне исследования

Основные результаты

Показатели выживаемости

• В сопоставленной когорте:
  • Общая выживаемость: 58 месяцев с цисплатином против 82 месяцев с паклитакселом (HR = 0.74; p = 0.16 — статистически незначимо)
  • Безрецидивная выживаемость: 20 месяцев с цисплатином против 21 месяца с паклитакселом (HR = 0.95; p = 0.70 — статистически незначимо)
• Анализ эквивалентности: Выживаемость была статистически эквивалентна в первые 20 месяцев для OS и 15 месяцев для DFS.

Нежелательные явления и осложнения

• Хотя паклитаксел вводили в более высокой дозе (120 mg/m² за 60 минут), частота осложнений не отличалась от группы цисплатина.
• Частота тяжёлых осложнений была сходной (p = 0.06).

🔬 Протоколы HIPEC: цисплатин и паклитаксел

🧪 HIPEC с цисплатином

• Доза: 75–100 mg/m²
• Раствор-носитель: 4 L перфузионного раствора на основе декстрозы (1.5%)
• Продолжительность: 90 минут
• Температура: 42–43 °C
• Методика: Открытая или закрытая перфузия
• Защита почек: В некоторых центрах применяют тиосульфат натрия

Примечание: Цисплатин образует поперечные сшивки ДНК, и нагревание усиливает этот процесс, повышая цитотоксичность, но также риск нефротоксичности. Поэтому необходим тщательный отбор пациенток.

🧪 HIPEC с паклитакселом

• Доза: 120 mg/m²
• Раствор-носитель: 4 L перфузионного раствора на основе декстрозы, обычно 1.5%
• Продолжительность: 60 минут
• Температура: 42–43 °C
• Методика: Открытая или закрытая перфузия
• Защита почек: Не требуется

Примечание: Паклитаксел стабилизирует микротрубочки и останавливает митоз. Хотя его синергия с нагреванием слабее, чем у цисплатина, ограниченное всасывание обеспечивает высокую местную активность и низкую системную токсичность.

📌 Сравнительная таблица

💡 Клинические замечания

• Паклитаксел вводят за более короткое время — 60 минут, что может сократить общую продолжительность операции.
• Низкое системное всасывание означает меньшую токсичность.
• Цисплатин может обладать более сильным противоопухолевым действием, но несёт больший риск побочных эффектов.

Значение результатов

• Паклитаксел представляется эквивалентным цисплатину по выживаемости.
• Медиана общей выживаемости была на 24 месяца больше в пользу паклитаксела, хотя различие статистически незначимо.
• Заранее была задана граница эквивалентности ±10%.

📚 Что говорят рекомендации?

HIPEC применяют в некоторых центрах при рецидивном раке яичников, особенно при платиночувствительном рецидиве, однако международные рекомендации пока не советуют рутинное применение.

🔹 Возможно применение у отдельных пациенток после неоадъювантной терапии

• Некоторые центры предлагают HIPEC пациенткам с хорошим функциональным статусом и платиночувствительным рецидивом после неоадъювантной химиотерапии и циторедуктивной операции.
• Однако HIPEC сопровождается заметным увеличением токсичности.
• Рекомендуется индивидуально обсуждать соотношение пользы и риска с пациентками.
• Некоторые пациентки могут обоснованно отказаться из-за риска токсичности.

🔹 Не рекомендуется без неоадъювантной терапии

У пациенток, которым выполняют повторную операцию без неоадъювантной химиотерапии, исследования показали отсутствие явной пользы от добавления HIPEC.

🔬 Основные рандомизированные данные

1. HIPEC и преимущество медианы OS (n = 415, 2023)

• После шести циклов химиотерапии на основе платины с бевацизумабом или без него пациенток с платиночувствительным рецидивом рандомизировали на повторную операцию с HIPEC либо без неё.
• Общая выживаемость: HIPEC: 54 месяца, контроль: 46 месяцев (HR = 0.73; 95% ДИ: 0.56–0.96)
• Токсичность степени ≥ 3: HIPEC: 49%, контроль: 27%
• Частые токсические эффекты:
  • Анемия: 23% против 14%
  • Гепатотоксичность: 11% против 9%
  • Электролитные нарушения: 14% против 1%
  • Почечная недостаточность: 10% против 1%

2. HIPEC без неоадъювантной химиотерапии (n = 167)

У пациенток с повторной операцией без предшествующей неоадъювантной химиотерапии:

• Выживаемость без прогрессирования (PFS): Операция + HIPEC: 25 месяцев, только операция: 23 месяца
• Статистически значимого различия нет.

📌 Краткое изложение рекомендаций

• Рутинное применение HIPEC не рекомендуется.
• Её можно рассматривать у отдельных платиночувствительных пациенток после неоадъювантной терапии в опытных центрах.
• Из-за повышенного риска токсичности подробное консультирование пациентки обязательно.
• HIPEC не следует представлять как вариант по умолчанию или обязательную процедуру.

Что это означает для клинической практики

1. Для пациенток с нарушением функции почек, аллергией на платину или ослабленным состоянием паклитаксел — безопасная альтернатива для HIPEC.
2. Цель операции — полная циторедукция (CC-0), а HIPEC следует проводить в учреждениях с соответствующим опытом.
3. Пациенткам необходимы подробное консультирование и наблюдение после лечения.
4. Для более широкого применения HIPEC с паклитакселом необходимы проспективные исследования.

Ограничения исследования

• Ретроспективный дизайн допускает пробелы в данных и систематическую ошибку отбора.
• Статус BRCA и HRD не фиксировали.
• Другие долгосрочные виды лечения, влияющие на общую выживаемость, не учитывались.

Вывод

Паклитаксел — безопасная альтернатива цисплатину для HIPEC со сходными эффективностью и токсичностью. Это обоснованный выбор для пациенток, не переносящих цисплатин.

Клиническая рекомендация: При планируемой интервальной операции и риске применения цисплатина HIPEC с паклитакселом — рациональный и безопасный вариант.