Лечение НАСЛЕДСТВЕННЫХ заболеваний с помощью нобелевской технологии редактирования генов CRISPR

Достижения в очень точной и практичной технологии редактирования генов, называемой генетическими ножницами и ставшей темой Нобелевской премии по химии 2020 года, — технологии CRISPR — открывают эпоху исправления germline (наследственных) генетических повреждений.

Быстрый, точный и простой в использовании CRISPR-Cas9 сделал геномное редактирование эффективнее, а редактирование человеческой germline — наследуемой линии, передаваемой со сперматозоидами и яйцеклетками, — гораздо более осуществимым. Точное, точечное редактирование также уменьшило многие этические барьеры, созданные для предотвращения редактирования генов, и связанные с ними опасения. 

Содиректор Института прикладной этики Калифорнийского университета в Сан-Диего д-р John H. Evans пишет: "Этические споры о так называемом редактировании генов человека продолжаются более 50 лет". "Почти всё это время существовало согласие, что между соматическим редактированием и редактированием germline человека есть моральное различие."

Примечание: исследования после расшифровки карты генома человека показали, что большинство вызывающих рак повреждений ( мутаций ) возникает в клетках тела, то есть соматических клетках. Такие мутации называются соматическими . Они не передаются потомству по наследству. Однако немногочисленные мутации половых клеток передаются потомкам и повышают риск рака. Их называют germline / наследственными мутациями.

• Связанная тема: Семейный, наследственный и спорадический: понятия, которые часто путают при раке

Большие ожидания от науки при генетических болезнях — этические споры должны смягчаться

В Proceedings of the National Academy of Sciences ( PNAS ) Evans опубликовал статью, где утверждает, что многие сильные биоэтические аргументы, когда-то делавшие редактирование germline подробно разработанной концепцией, начали растворяться в эпоху CRISPR.

Evans и всё больше других специалистов по этике утверждают, что моральная граница, давно разделявшая научные представления о редактировании germline и соматических клеток, заметно ослабевает.

Объявление He Jianqui в 2018 году о генетическом изменении человеческих эмбрионов с помощью CRISPR и рождении близнецов Lulu и Nana вызвало серьёзную тревогу во всём мире и помогло усилить политику в отношении редактирования germline. Несмотря на всемирное осуждение за дерзкий эксперимент на людях, его исследование также помогло открыть путь более умеренному взгляду на манипуляции наследуемыми генами. Ответственные за политику стали мягче рассматривать рекомендации об осуществимости таких исследований. По-видимому, быстро росло число учёных, заинтересованных в потенциальном лечении путём изменения генетических последовательностей germline DNA.

Evans в PNAS писал: "Сейчас в основных биоэтических спорах США и Великобритании, сильнее всего влияющих на научную политику, различие между соматической и зародышевой линиями утратило силу. Китай возглавил Второй международный саммит по редактированию germline человека, несмотря на рождение детей с изменённой germline, и придерживался сходного мнения: такое вмешательство в принципе приемлемо, если CRISPR безопасен и соблюдается защита участников исследований."

Возник новый класс лечения: геномное редактирование

Геномное редактирование объединяет несколько генетических технологий, позволяющих учёным «переписывать» участки генетического кода организма. Последовательности DNA можно удалять, дополнять или изменять почти в любом участке генома. В отличие от других технологий, CRISPR-Cas9 быстрее, эффективнее и проще в использовании. Как всё чаще говорят биологи, CRISPR открыл новый горизонт возможностей мощного биологического инструмента.

На этот раз не изобретение, а «глубокое наблюдение»

Хотя CRISPR выглядит высокотехнологичным, его не изобрели в лаборатории. Это адаптация естественной системы редактирования генома бактерий и архей. Они захватывают буквально бесконечно малые последовательности генетического материала вторгающихся вирусов, а затем используют их для создания участков DNA — последовательностей CRISPR.

Эти повторяющиеся последовательности, или генетические фрагменты, позволяют бактериям и археям запоминать вирусы на случай будущего вторжения. При повторной атаке вирусов-бактериофагов бактерия или архея производит RNA из последовательностей CRISPR, обнуляя вирусные гены. Затем бактерии и археи используют фермент Cas9, чтобы расщепить эти гены и эффективно уничтожить вирус. Во многом способность запоминать инфекционные вирусы, сходная с функцией гораздо более сложной иммунной системы млекопитающих и её клеток памяти B и T, указывает на существование более примитивной иммунной системы, действующей подобным образом.

Jennifer Doudna из Калифорнийского университета в Беркли и Emmanuelle Charpentier из Института Пастера в Париже получили за совместную работу с CRISPR-Cas9 Нобелевскую премию по химии 2020 года. Первоначально технологию разработал и назвал испанский биолог Francis Mojica, профессор Университета Аликанте, однако в число лауреатов его не включили.

Evans подчёркивает, что, когда CRISPR появился в начале 2010-х как мощный лабораторный инструмент, господствовало ошибочное представление: "модификация germline всегда будет невозможна".

Evans: "Когда стало ясно, что некоторые учёные пытаются использовать CRISPR для изменения человеческих эмбрионов в лаборатории, многие научные группы опубликовали документы о редактировании germline человека, преимущественно призывавшие не причинять вреда."

Например, по словам Evans, в августе 2015 года Американское общество генной и клеточной терапии и Японское общество генной терапии выступили против редактирования или модификации генов эмбриональных клеток человека из-за опасений по поводу безопасности и этики редактирования germline.

Начались первые испытания CRISPR для лечения людей

Начались первые клинические исследования CRISPR у людей. Команда Intellia Therapeutics и Regeneron Pharmaceuticals провела первое клиническое испытание соматического редактирования генов человека in vivo с помощью CRISPR. В The New England Journal of Medicine группа опубликовала статью, где рассказала о разработке технологии CRISPR для лечения транстиретинового амилоидоза (ATTR-амилоидоза) и о клиническом исследовании фазы 1, в рамках которого шести пациентам ввели лечение NTLA-2001. Результаты этой небольшой работы обнадёживают.

Вывод

Несмотря на этические опасения, революция CRISPR привела к применению редактирования генов в клетках человека, растений и животных. Первоначально жёсткие позиции и тревоги стали смягчаться: CRISPR обладает потенциалом серьёзно помочь в ведении germline, то есть наследственных, болезней, ежегодно затрагивающих миллионы людей в мире.

Первое клиническое исследование редактирования генов человека касается соматического редактирования. Это лечение движется к успеху. Главный вопрос — как долго сохранится изменение генов. У мышей оно может оставаться стабильным до 1 года, но у человека раньше этого не пробовали. Результаты через 28 дней положительны. Опасения о редактировании germline сохраняются; общих рекомендаций нет. Нужны очень ясные правила применения, над которыми работают учёные и биоэтики. Окончательное лечение наследственных болезней, по-видимому, возможно лишь посредством редактирования germline-генома.

По мере усиления генетических инструментов следует сосредоточиться на том, зачем мы их используем, и на формуле «то, что можно сделать, следует делать».