Rucaparib (Rubraca) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
- FDA Onayı: Evet (İlk onay tarihi: 19 Aralık 2016)
- Ticari Adı: Rubraca
- Etken Madde: Rucaparib (rucaparib camsylate)
- Uygulama Şekli: Oral (film kaplı tablet)
- Sınıfı: PARP inhibitörü (Poli ADP-riboz polimeraz inhibitörü)
- Kategori: Antineoplastik (kanser tedavisinde kullanılan ilaç)
- Üretici: Clovis Oncology, Inc.
- Türkiye Dağıtımı: Türkiye'de henüz bulunmamaktadır.
- Onaylı Olduğu Kanserler:
- Yumurtalık Kanseri: BRCA mutasyonu (kalıtsal ve/veya somatik) taşıyan, platin bazlı kemoterapiye tam veya kısmi yanıt veren tekrarlayan epiteliyal over, fallop tüpü veya primer periton kanseri olan yetişkin hastalarda idame tedavisi.
- Prostat Kanseri: BRCA mutasyonu (kalıtsal ve/veya somatik) taşıyan, androjen reseptör hedefli tedavi ve taksan bazlı kemoterapi ile tedavi edilmiş metastatik kastrasyona dirençli prostat kanseri (mKDPK) olan yetişkin hastaların tedavisi.
Rucaparib Nedir? Etki Mekanizması Nasıldır?
Rucaparib, özellikle BRCA1 ve BRCA2 gen mutasyonu taşıyan bazı kanser türlerinde etkili olan, hedefe yönelik bir PARP inhibitörü (Poli ADP-riboz polimeraz inhibitörü) sınıfında yer alan bir kanser ilacıdır. Özellikle yumurtalık kanseri ve metastatik kastrasyona dirençli prostat kanseri (mKDPK) gibi tümörlerde kullanılır.
Etki Mekanizması Nasıldır?
- PARP Enzimlerinin İnhibisyonu: PARP (özellikle PARP1 ve PARP2), hücre DNA’sında oluşan küçük hasarları (tek sarmal kırıklar) onaran bir enzimdir. Rucaparib, bu enzimleri bloke ederek DNA onarımını durdurur. Bu durum hücre içinde DNA hasarının birikmesine yol açar.
- BRCA Mutasyonuyla Birlikte Etki Güçlenir: Normalde hücreler çift sarmal DNA kırıklarını BRCA1/2 proteinleri aracılığıyla onarır (homolog rekombinasyon). Eğer hücrede BRCA mutasyonu varsa, bu yol zaten bozuktur. Bu durumda hem PARP yolunun hem de BRCA aracılı onarım yolunun devre dışı kalması, çift taraflı DNA onarım yetersizliği (sentetik letalite) yaratır.
- DNA Hasarı Hücre Ölümüne Yol Açar: Hücre, DNA hasarını onaramadığı için apoptoz (programlı hücre ölümü) ile yok olur. Bu durum özellikle BRCA mutasyonu taşıyan kanser hücrelerini seçici olarak hedef alır, çünkü sağlıklı hücrelerde BRCA işlevseldir.
FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi
- 19 Aralık 2016: FDA, Rubraca'ya (rucaparib) hızlandırılmış onay verdi. Bu onay, zararlı BRCA mutasyonu (kalıtsal ve/veya somatik) taşıyan ve en az iki platin bazlı kemoterapi sonrası tedavi görmüş ileri evre over, fallop tüpü veya primer periton kanseri olan yetişkin hastaların tedavisi içindi.
- 6 Nisan 2018: FDA, Rubraca'yı, platin bazlı kemoterapiye tam veya kısmi yanıt veren tekrarlayan epiteliyal over, fallop tüpü veya primer periton kanseri olan yetişkin hastaların idame tedavisi için onayladı.
- 15 Mayıs 2020: FDA, Rubraca'ya, zararlı BRCA mutasyonu (kalıtsal ve/veya somatik) taşıyan ve androjen reseptör hedefli tedavi ile taksan bazlı kemoterapi almış metastatik kastrasyona dirençli prostat kanseri (mKDPK) olan yetişkin hastaların tedavisi için hızlandırılmış onay verdi.
Türkiye Ruhsatı
T.C. Sağlık Bakanlığı tarafından ruhsatlandırılmamış ilaçlar kapsamında, yurtdışı ilaç kullanım izni ile Türkiye’ye getirilebilmektedir. Bu süreç, Türk Eczacılar Birliği (TEB) aracılığıyla yürütülmektedir.
Geri Ödemesi Var mı?
Henüz ülkemizde ruhsatlı olmadığı ve piyasada bulunmadığı için SGK geri ödeme kapsamında değildir.
Direnç Mekanizmaları
- BRCA Gen Fonksiyonunun Geri Kazanımı: En yaygın direnç mekanizmalarından biridir. Hücre, BRCA1 veya BRCA2 genindeki mutasyonu düzelten ek bir mutasyon geliştirir. Böylece BRCA proteini yeniden işlev kazanır ve DNA onarımı tekrar yapılabilir hale gelir. Sonuç olarak, rucaparib’in oluşturduğu DNA hasarı hücre tarafından onarılır ve hücre ölmez.
- PARP Proteininde Yapısal Değişiklikler: Bazı kanser hücreleri, PARP1 enziminin yapısında mutasyon geliştirir. Bu değişim, rucaparib’in enzime bağlanmasını zorlaştırır ve ilacın etkinliği azalır. Aynı zamanda “PARP tuzağı” etkisinin oluşması da engellenmiş olur.
- DNA Onarım Yollarının Alternatif Aktivasyonu: Rucaparib’in etkili olabilmesi için hem PARP hem de BRCA aracılığıyla DNA onarımının devre dışı olması gerekir. Hücre, homolog rekombinasyon dışı başka onarım yollarını (örneğin NHEJ - non-homologous end joining) aktive ederek DNA’yı onarmaya çalışabilir. Bu alternatif yolakların devreye girmesi, ilacın etkisini zayıflatır.
- İlaç Giriş-Çıkış Dengesi: Bazı tümör hücreleri, P-glikoprotein gibi taşıyıcı proteinleri artırarak ilacı hücre dışına atar. Böylece hücre içinde yeterli rucaparib seviyesi oluşmaz, tedavi etkisizleşir.
- PARP Tuzağının Önlenmesi: Rucaparib sadece enzim inhibisyonu yapmaz, aynı zamanda “PARP tuzağı” oluşturarak DNA hasarını artırır. Dirençli hücreler, bu tuzak mekanizmasını engelleyebilir ve DNA replikasyonunda stabilite sağlayarak ilacın etkisinden korunur.
Emilim
- Ağızdan (oral yolla) alındığında bağırsaklardan emilir.
- Emilimi oldukça iyidir ve genellikle gıda ile birlikte veya aç karnına alınabilir.
- İlacın maksimum kan düzeyine (Cmax) ulaşması genellikle 1.5–6 saat arasında olur.
- Biyoyararlanımı orta-yüksek düzeydedir ve hastanın kilo, yaş veya cinsiyetine göre büyük değişiklik göstermez.
Dağılım
- Vücutta geniş bir dağılım hacmine sahiptir ve birçok organa yayılabilir.
- Plazma proteinlerine yaklaşık %70 oranında bağlanır.
- Özellikle kanser dokularında ve hücre çekirdeğinde birikim eğilimi gösterir — bu da DNA hasarı yoluyla etkisini artırır.
- Kan-beyin bariyerini geçip geçmediğine dair veriler sınırlıdır, ancak merkezi sinir sistemine geçişi düşük olarak kabul edilir.
Metabolizma
- Karaciğerde metabolize edilir, esas olarak karboksilasyon ve glukuronidasyon yoluyla parçalanır.
- CYP450 enzimlerinden çok azı (örneğin CYP1A2, CYP3A4) rol oynar; bu nedenle CYP ile ilişkili ilaç etkileşim riski düşüktür.
- Rucaparib’in bir kısmı aktif formda kalabilir; bu da uzun süreli etki sağlar.
Atılım
- Rucaparib’in büyük bölümü idrar ve dışkı yoluyla vücuttan atılır.
- Yaklaşık %70 dışkı, Yaklaşık %30 idrar yoluyla atılır.
- Yarı ömrü ortalama 17 saat olup, bu süre ilacın günde 2 kez alınmasını gerektirir.
- Atılım hızı, karaciğer veya böbrek yetmezliği olan hastalarda değişebilir; bu durumda doz ayarlaması gerekebilir.
Doz Aralığı
- BRCA Mutasyonlu Over (Yumurtalık), Fallop Tüpü veya Primer Periton Kanseri: İdame Tedavisi Standart Doz: 600 mg (yani 2 adet 300 mg tablet) günde 2 kez (toplam 1200 mg/gün)
- Oral (ağızdan), yemekle birlikte veya aç karnına alınabilir. Tedavi, hastalık ilerleyene veya tolere edilemeyen toksisite gelişene kadar sürdürülür.
- Ciddi yan etkiler (örneğin grade 3–4 anemi, yorgunluk, karaciğer enzim artışı) durumunda doz azaltılabilir: İlk azaltma: 500 mg günde 2 kez. Gerekirse ikinci azaltma: 400 mg günde 2 kez. Minimum doz: 300 mg günde 2 kez
- BRCA Mutasyonlu Metastatik Kastrasyona Dirençli Prostat Kanseri (mKDPK): Standart Doz: 600 mg (2 x 300 mg tablet) günde 2 kez (aynı over kanseri endikasyonundaki gibi). Oral kullanım, yemekle birlikte veya aç olarak alınabilir.Tedavi süresi, hastalık progresyonu veya tolere edilemeyen yan etkilere kadar.Tedaviye başlanmadan önce FDA onaylı BRCA tanı testi ile mutasyon doğrulanmalıdır.
İlaç Etkileşimleri
- CYP Enzimleri Üzerindeki Etkileri: Zayıf CYP1A2, CYP2C19 ve CYP3A4 İnhibitörü. Rucaparib bu enzimleri hafif düzeyde baskılayabilir.Bu nedenle aynı enzimlerle metabolize edilen ilaçların kandaki düzeyini bir miktar artırabilir. Zayıf CYP1A2 ve CYP3A4 İndükleyici. Uzun süreli kullanımlarda bu enzimlerin aktivitesini hafif artırabilir.Örnek İlaçlar Etkilenebilir: Teofilin, klozapin, diazepam, midazolam, simvastatin, takrolimus gibi CYP substratları.
- UGT (Glukuronil Transferaz) Etkileşimleri: Rucaparib, UGT1A1 enzimini inhibe edebilir. Bu durum, irinotekan gibi UGT1A1 ile metabolize olan ilaçların kandaki düzeyini artırabilir, toksisite riski.
- Taşıyıcı Sistem Etkileşimleri: Rucaparib taşıyıcı proteinleri inhibe edebilir: BCRP (Breast Cancer Resistance Protein), P-gp (P-glikoprotein), OCT1 (Organik katyon taşıyıcı 1),OATP1B1 ve OATP1B3 (karaciğer bazlı taşıyıcılar).Bu taşıyıcı sistemlerle atılan ilaçların plazma düzeyi artabilir: Digoksin, rosuvastatin, feksofenadin, metformin, irinotekan
- Rucaparibin ilaç etkileşim potansiyeli görece düşüktür, ancak bazı taşıyıcı proteinlere bağımlı ilaçlarla birlikte dikkatli olunmalıdır.
- Tedaviye başlamadan önce kullanılan diğer ilaçların listesi doktorla paylaşılmalıdır.
- Bitkisel ürünler (özellikle sarı kantaron gibi enzim indükleyiciler) kullanılmamalıdır.
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar
- Hematolojik Toksisite Riski: Rucaparib, anemi, lökopeni ve trombositopeni gibi kan sayımı düşüklüklerine yol açabilir. Bu nedenle tedavi süresince düzenli olarak tam kan sayımı (CBC) takibi yapılmalıdır. Ciddi düzeyde düşüklük varsa doz azaltımı, ara verilmesi veya tedavinin kesilmesi gerekebilir.
- Karaciğer ve Böbrek Fonksiyonları: Karaciğer enzimlerinde (ALT, AST) ve bilirubinde artış görülebilir. Böbrek fonksiyonları (kreatinin, BUN) tedavi sırasında etkilenebilir. Hafif-orta yetmezliği olan hastalarda genelde doz ayarlamasına gerek yoktur; ağır yetmezlikte dikkatli olunmalıdır.
- Uzun Süreli Kullanımda İkincil Kanser Riski: Çok nadiren miyelodisplastik sendrom (MDS) veya akut miyeloid lösemi (AML) gibi kemik iliği kaynaklı hastalıklar gelişebilir. Özellikle uzun süreli tedavi gören hastalarda bu risk göz önünde bulundurulmalıdır. Kan değerlerinde açıklanamayan düşüşler varsa ileri değerlendirme yapılmalıdır.
- Gebelik ve Emzirme Döneminde Kullanımı: Rucaparib, embriyotoksik ve fetotoksik olabilir. Gebe kadınlarda kesinlikle kullanılmamalıdır. Etkin doğum kontrolü tedavi süresince ve sonrasında en az 6 ay devam ettirilmelidir. Emziren kadınlar için önerilmez – anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.
- Gastrointestinal Yan Etkiler: Bulantı, kusma, iştahsızlık ve kabızlık sık görülür. Bu durumlar yaşam kalitesini etkileyebileceğinden destekleyici tedavi (örneğin antiemetik ilaçlar) gerekebilir.
- Fotosensitivite ve Cilt Reaksiyonları: Bazı hastalarda güneşe hassasiyet ve ciltte döküntü gelişebilir. Güneşten korunma önlemleri (güneş kremi, koruyucu giysi) önerilir.
- Yaşlı Hastalar ve Performansı Düşük Bireyler: 65 yaş üzeri hastalarda ilacın güvenliği ve etkinliği benzerdir ancak genel sağlık durumuna göre izlem gerekir. Yorgunluk, düşme riski ve iştah kaybı yaşlı hastalarda daha dikkatle takip edilmelidir.
Yan Etkiler
- Yorgunluk: %70
- Bulantı: %64
- Anemi (kansızlık): %43
- Kusma: %38
- Karaciğer enzim yüksekliği (ALT/AST): %36
- İştah azalması: %31
- Tat değişikliği: %30
- Kabızlık: %27
- İshal: %22
- Trombositopeni (düşük trombosit): %21
- Nötropeni (düşük nötrofil sayısı): %20
- Baş dönmesi: %18
- Mide ağrısı / karın ağrısı: %15
- Baş ağrısı: %13
- Sırt ağrısı: %12
- Kas ağrısı: %11
- İdrar yolu enfeksiyonu: %10
- Yükselmiş kreatinin (böbrek fonksiyonu bozulması): %9
- Döküntü: %8
- Bilirubin yüksekliği: %6
- Kaşıntı: %5
- Fotosensitivite (güneşe hassasiyet): %5
- Miyelodisplastik sendrom / AML (nadir): <%1 (uzun süreli kullanımlarda)
