من أحدث محطات اكتشاف الأدوية: مقترنات الأجسام المضادة الموجّهة والعلاج الكيميائي

الإنتغرينات

تصل الإنتغرينات المصفوفة خارج الخلية بالهيكل داخلها لتتوسط التصاق الخلايا وهجرتها وتكاثرها. وترتبط هذه العمليات كلها بقوة بـ التسرطن. وطُور الإنتغرين avp3 هدفًا مهمًا مضادًا للسرطان لارتباطه خصوصًا بـ تكوّن الأوعية الورمية والنقائل. كما يُفرط التعبير عن الإنتغرينات في الخلايا البطانية المنشّطة و الأوعية المتشكلة حديثًا (تكوّن الأوعية) وخلايا ورمية مختلفة أخرى، لكنها لا توجد في معظم الخلايا الظهارية عند البالغين.

مستقبل عامل نمو البشرة (EGFR)

EGFR وُجد أنه يُعبّر عنه بكميات كبيرة جدًا في أنواع سرطانية مختلفة، ويرتبط بزيادة كبيرة في معدل تكاثر الخلايا السرطانية. لذلك تستهدفه أجسام مضادة وحيدة النسيلة ومثبطات جزيئية صغيرة كثيرة سريريًا فتثبط EGFR وتبطئ نمو الورم. ويُعد EGFR أيضًا نظامًا لإدخال الأدوية الموجّهة إلى الخلية لسلوكه في الاستدخال بعد ارتباط الربيطة وتثنّي المستقبل.

المستقبلات المقترنة ببروتين G (GPCR)

تضم هذه المجموعة أكثر من 800 مستقبل، وتشكل أكبر فئة من البروتينات العابرة للغشاء. ويرتبط 35% من الأدوية الموجّهة المعتمدة من FDA بهذه الفئة.

تعتمد الاستجابة الفيزيولوجية إلى حد كبير على بروتين G المنشّط. ولأن شلالات الإشارة المحرّضة تضبط عمليات أساسية داخل الخلية، كثيرًا ما ترتبط مشكلات هذا النظام بالتسرطن. وفي هذه الحالات وُجد فرط تعبير GPCR، مما يتيح استهداف الخلايا الورمية تحديدًا بمقترنات الببتيد والدواء.

مستقبلات أخرى

إضافة إلى الأهداف المستقبِلة المذكورة، تُدرس مستقبلات ببتيدية أخرى عديدة أهدافًا محتملة لإيصال الأدوية المضادة للسرطان.

من أمثلتها مستقبل الهرمون المطلق لموجّهات الغدد التناسلية (GnRH-R)، الذي يُعبّر عنه أساسًا في الخلايا الموجّهة للغدد التناسلية بالنخامى، ويوجد أيضًا في اللمفاويات والثدي والمبيض والبروستاتا. ويؤدي تنشيط GnRH-R إلى إفراز الهرمون المنبه للجريب (FSH) والهرمون الملوتن (LH)، المعروفين بموجّهات الغدد التناسلية. وفي السنوات الماضية أظهرت زيادة تعبير GnRH-R في أورام بشرية مختلفة، كالبروستاتا وبطانة الرحم والمبيض الظهاري والمثانة والثدي واللمفومات والرئة، إمكان اعتباره نظامًا واعدًا لإيصال الدواء.

ومن الأمثلة أيضًا مستقبلا الببتيد المعوي الفعال وعائيًا (VIP) من النوعين 1 و2. وقد كُشف فرط تعبيرهما في أورام القولون والثدي والغدد الصماء. وتُعد الربيطة الطبيعية VIP ونظائرها أهدافًا ملائمة للتصوير الجزيئي للورم والتدخلات العلاجية.

كذلك يُعد مستقبل الميلانوكورتين 1 (MC1R)، المفرط التعبير في معظم الميلانومات، مستقبلًا محتمل الاستهداف بالأدوية الببتيدية، لأن العلاج الكيميائي التقليدي للميلانوما النقيلية ليس شديد الفعالية.

- موضوع ذو صلة: ما النقائل؟ وما أعراضها ولماذا ينتشر السرطان؟

وأخيرًا، وُجد فرط التعبير عن مستقبل النيوروتنسين 1 (NTSR1) في سرطانات الثدي والبروستاتا والقولون والمستقيم والرئة والكبد والبنكرياس. لكن الربيطة الطبيعية نيوروتنسين تُقترن بعوامل سامة مختلفة، لأن ثباتها الاستقلابي غير كاف لاستعمالها مقترنًا ببتيديًا دوائيًا.

تقنية الروابط الذكية

من الجوانب بالغة الأهمية في تصميم مقترنات الببتيد والدواء اختيار تقنية الرابط الذي يصل الجزيء الحامل بالحمولة. ووُصفت استراتيجيات ربط مختلفة لـPİK تستفيد من تغيرات متنوعة في البيئة البيولوجية للخلية السرطانية لتسهيل التحرر المضبوط.

فمثلًا، لا تستطيع أوعية الورم غالبًا توفير ما يكفي من المغذيات والأكسجين لسرعة نمو الخلايا الورمية واستقلابها. فينتج تحلل السكر اللاهوائي داخلها حمض اللاكتيك الذي يحمّض نسيج الورم. لذا يمكن تحرير الحمولة بروابط حساسة لـpH، وأشيعها رابطة الهيدرازون.

ومثال آخر هو استخدام روابط حساسة للأكسدة والاختزال. فقد وُجد أن تركيز الغلوتاثيون (GSH) في الخلايا السرطانية أعلى بسبب نقص الأكسجة الناتج عن جريان الدم الشاذ داخل الورم. ولهذا استُخدمت روابط ثنائي الكبريتيد بكثرة في إيصال الدواء الموجّه.

- موضوع ذو صلة: الغلوتاثيون والسرطان: لنكشف الستار بالعلم

تُستخدم الإنزيمات أيضًا في هذا المجال، إذ تُستعمل سلاسل أحماض أمينية قصيرة روابطَ تتعرف عليها بوضوح البروتيازات المفرطة التعبير في الأنسجة الورمية.

- موضوع ذو صلة: ما إنزيم التيلوميراز، إكسير خلود الخلايا السرطانية؟ وما أهميته في السرطان؟

الحمولات في العلاج الموجّه للسرطان

الدواء هو قلب كل مقترن ببتيدي دوائي. فبينما يحقق الببتيد وبنية الرابط انتقائية PİK، يظل الدواء الغاية الأساسية من المقترن.

العوامل الكيميائية العلاجية

يُستخدم حاليًا أكثر من 250 دواء معتمدًا من FDA لعلاج السرطانات الخبيثة. ولمعظم هذه الأدوية الكيميائية التقليدية فعالية دوائية قوية لشدة سميتها الخلوية. لكن من سلبيات هذه الجزيئات الصغيرة سميتها غير المضبوطة التي تسبب آثارًا جانبية خطيرة.

لبناء PİK واستعماله على نحو ملائم، يجب أن يلتزم الدواء مبادئ تصميم محددة. ولأن لدى الخلايا السرطانية غالبًا آليات مقاومة الدواء، ينبغي اختياره بحيث يُظهر سمية خلوية كافية وقوية ضد الخلايا الخبيثة.

يمكن تصنيف العوامل الكيميائية المستخدمة في PİK وفق آلية تأثيرها العامة:

• ترتبط المجموعة الجزيئية الأولى بـDNA الخلوي أو معقدات DNA والبروتين وتتفاعل معها، فيختل النسخ وتضاعف DNA وتُحرّض الاستماتة.
• تُحدث المجموعة الثانية سميتها الخلوية بتثبيط التصنيع الحيوي لـDNA. وقد أظهرت مضادات المستقلبات أثرًا كبيرًا في الخلايا السرطانية، مثل جيمسيتابين، وهو نظير نوكليوزيد الديوكسي سيتيدين، أو ميثوتركسات (MTX)، مشتق الفولات الذي يثبط إنزيم ثنائي هيدروفولات ريدوكتاز.
• تتكون المجموعة الثالثة من مواد مضادة للانقسام تؤثر في الأنابيب الدقيقة. ومنها أدوية مثل باكليتاكسيل (PTX) التي تثبط إزالة بلمرة الأنابيب الدقيقة، ونظائر قلويدات الفينكا المثبطة لبلمرة التوبولين.
• ومن الفئات الواعدة الأخرى مثبطات بروتين المغزل كينيسين (KSPi) التي تؤثر في تشكل خيوط المغزل أثناء الانقسام. وعندما تضطرب هذه العملية يُحرّض توقف دورة الخلية ثم الاستماتة. ووُجد أن KSP هذه قوية جدًا في سرطانات مختلفة، لكن نقلها إلى المجال السريري يحتاج مزيدًا من دراسة نوعيتها.

النويدات المشعة

تشكل النويدات المشعة، بين الأدوية الكيميائية، الفئة الرئيسية الثانية من حمولات PİK. ويمكن استخدامها لغرضين في السرطان: التشخيص والعلاج.

يمكن وسم PİK بنظائر مشعة باعثة للبوزيترون كالفلور والنحاس والغاليوم لصنع عوامل تصوير PET، أو بنظائر باعثة لغاما تحتوي التكنيشيوم واليود يمكن استخدامها في التصوير المقطعي المحوسب بإصدار فوتون واحد.

وإلى جانب التشخيص، قد تكون مقترنات PİK الموسومة بالنويدات المشعة علاجية أيضًا إذا استُخدمت نويدات باعثة لـβ أو إلكترونات Auger أو α.

العلاج بالتقاط النيوترونات بالبورون

طُورت حتى الآن أساليب مختلفة للعلاج الموجّه للسرطان ووصلت إلى العيادات. ورغم فعاليتها الممتازة ضد الورم، لم تحقق إلا جزءًا من الانخفاض المتوقع في الآثار الجانبية الخطيرة. فمقترنات الجسم المضاد والدواء المستهدفة لمستقبلات سطحية محددة تسبب خصوصًا الحمى و الغثيان والقيء، العدوى والطفح الجلدي. وغالبًا تسبب هذه الآثار غير المرغوبة وغير النوعية جزيئاتٌ حاملة توصل حمولتها إلى منطقة الورم المستهدفة وكذلك إلى الأنسجة السليمة التي تعبر أيضًا عن الواسمات المستهدفة. ومن سبل تجاوز ذلك استخدام حمولات غير سامة يلزم تحويلها إلى صورتها النشطة داخل الخلايا الورمية. فإذا كانت الخطوة الثانية انتقائية للورم، لا تُنتج الحمولة السامة إلا فيه، ولا تتضرر الخلايا السليمة لأنها تحوي الحمولة غير النشطة فقط. ويُستخدم هذا المبدأ في نهج إشعاعي ثنائي يسمى العلاج بالتقاط النيوترونات بالبورون (BNYT).

شكل: رسم تخطيطي لتفاعل التقاط النيوترونات في علاج التقاطها بالبورون.

يجب أن تستوفي عوامل إيصال البورون معايير عدة:

• أن يكون امتصاصها من النسيج الورمي عالي النوعية
• أن تبقى عوامل إيصال البورون داخل النسيج الورمي طوال التشعيع بالنيوترونات
• أن يُزال الدواء سريعًا من الدم والأنسجة السليمة في الوقت نفسه
• أن تكون العوامل المحملة ثابتة كيميائيًا واستقلابيًا
• ألا تُظهر أي سمية خلوية
• أن تتمتع بذوبانية مناسبة في الماء

يصعّب كل من هذه المتطلبات الصعبة، وخصوصًا اجتماعها، تطوير عوامل ملائمة لإيصال البورون، ويحد حتى الآن استخدام BNCT طريقة علاج سرطاني قابلة للتطبيق السريري.

- موضوع ذو صلة: أحدث تطورات تقنية النانو في علاج السرطان

خاتمة

ما زال الإعطاء الموجّه للعوامل المضادة للسرطان أحد أكثر أساليب علاجه جاذبية. وتعد مستقبلات الببتيدات أهدافًا واعدة لفرط التعبير الشديد عنها في أورام متنوعة. وتحظى النظائر الاصطناعية للربيطات الببتيدية الطبيعية باهتمام كبير في PİK لارتفاع ألفتها ونوعيتها وسرعة دخولها إلى الخلايا وانخفاض استمناعها.

يبدو أن مزيدًا من المقترنات المحتوية على عوامل كيميائية تقليدية يتقدم نحو الدراسات السريرية، مما يُظهر قابلية تطبيق مقترنات الببتيد والدواء في علاجات السرطان المستقبلية.

قد تحقق مقترنات PİK ذات الروابط الذكية أو الحمولات غير المشعة كالبورون انتقائية ورمية أفضل وفعالية أعلى أيضًا. ولذلك سيضيف نهج إيصال الدواء القائم على الببتيدات والوساطة بالمستقبلات ابتكارات إلى علاجات السرطان المستقبلية.