მედიკამენტების აღმოჩენის ერთ-ერთი უახლესი მიღწევა — მიზნობრივი ანტისხეულისა და ქიმიოთერაპიის კონიუგატები

ინტეგრინები

ინტეგრინები უჯრედგარე მატრიქსს უჯრედშიდა ჩონჩხთან აკავშირებს და უჯრედის ადჰეზიას, მიგრაციასა და გამრავლებას შუამავლობს. ყველა ეს პროცესი კანცეროგენეზთან მჭიდროდ არის დაკავშირებული. ინტეგრინი avp3 სიმსივნის ანგიოგენეზსა და მეტასტაზირებას უკავშირდება და ამიტომ მნიშვნელოვან კიბოს საწინააღმდეგო სამიზნედ შემუშავდა. ინტეგრინები ასევე ჭარბად ექსპრესირდება გააქტიურებულ ენდოთელურ უჯრედებში, ახლად წარმოქმნილ სისხლძარღვებში (ანგიოგენეზი) და სხვადასხვა სხვა სიმსივნურ უჯრედში, თუმცა ზრდასრული ეპითელური უჯრედების უმრავლესობაში არ გვხვდება.

ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორი (EGFR)

EGFR სხვადასხვა ტიპის კიბოში ძალიან დიდი რაოდენობით ექსპრესირდება და კიბოს უჯრედების გამრავლების მკვეთრად გაზრდილ სიჩქარეს უკავშირდება. ამიტომ მრავალი მონოკლონური ანტისხეული და მცირე მოლეკულის ინჰიბიტორი კლინიკურ პირობებში EGFR-ს უმიზნებს, თრგუნავს მას და სიმსივნის ზრდას ანელებს. EGFR ასევე განიხილება მიზნობრივი მიწოდებისას უჯრედში შესვლის სისტემად, რადგან ლიგანდის შეკავშირებისა და რეცეპტორის დიმერიზაციის შემდეგ ინტერნალიზაცია ახასიათებს.

G ცილასთან დაკავშირებული რეცეპტორები (GPCR)

რეცეპტორების ამ ჯგუფში 800-ზე მეტი რეცეპტორია და იგი ტრანსმემბრანული ცილების ყველაზე დიდ კლასს ქმნის. FDA-ის მიერ დამტკიცებული მიზნობრივი პრეპარატების 35% ამ რეცეპტორულ კლასს უკავშირდება.

ფიზიოლოგიური პასუხი დიდწილად გააქტიურებულ G ცილაზეა დამოკიდებული. გამოწვეული სასიგნალო კასკადები უჯრედის ძირითად პროცესებს აკონტროლებს, ამიტომ ამ სისტემის პრობლემები ხშირად კანცეროგენეზთან არის დაკავშირებული. ასეთ შემთხვევებში GPCR-ების ჭარბი ექსპრესია გამოვლინდა, რაც პეპტიდ-პრეპარატის კონიუგატებით სიმსივნური უჯრედების სპეციფიკურ ამოცნობას შესაძლებელს ხდის.

სხვა რეცეპტორები

უკვე განხილული რეცეპტორული სამიზნეების გარდა, კიბოს საწინააღმდეგო პრეპარატების მიწოდების შესაძლო სამიზნეებად სხვა პეპტიდური რეცეპტორებიც შეისწავლება.

ასეთი რეცეპტორის მაგალითია გონადოტროპინ-რილიზინგ ჰორმონის რეცეპტორი (GnRH-R), რომელიც ძირითადად ჰიპოფიზის გონადოტროპულ უჯრედებში ექსპრესირდება, თუმცა ლიმფოციტებში, ძუძუში, საკვერცხესა და პროსტატაშიც გვხვდება. GnRH-R-ის გააქტიურება იწვევს გონადოტროპინებად ცნობილი ფოლიკულომასტიმულირებელი ჰორმონისა (FSH) და ლუთეინიზებელი ჰორმონის (LH) გამოყოფას. ბოლო წლებში გამოვლინდა, რომ GnRH-R-ის ჭარბი ექსპრესია ადამიანის სხვადასხვა სიმსივნეში — პროსტატის, ენდომეტრიუმის, საკვერცხის ეპითელურ, შარდის ბუშტის, ძუძუს, ლიმფომებსა და ფილტვის კიბოებში — მას პრეპარატების მიწოდების პერსპექტიულ სისტემად შეიძლება აქცევდეს.

კიდევ ერთი მაგალითია ვაზოაქტიური ნაწლავური პეპტიდის (VIP) რეცეპტორები 1 და 2. აღმოჩნდა, რომ ისინი მსხვილი ნაწლავის, ძუძუსა და ენდოკრინულ სიმსივნეებში ჭარბად ექსპრესირდება. ბუნებრივი ლიგანდი VIP და მისი ანალოგები სიმსივნის მოლეკულური გამოსახვისა და თერაპიული ჩარევებისთვის შესაფერის სამიზნეებად მიიჩნევა.

მელანომების უმრავლესობაში მაღალი ექსპრესიის მქონე მელანოკორტინის რეცეპტორი 1 (MC1R), რადგან ტრადიციული მეტასტაზური მელანომის ქიმიოთერაპიული მკურნალობა მეტად ეფექტიანი არ არის, პეპტიდური პრეპარატებისთვის შესაძლო სამიზნე რეცეპტორადაც მიიჩნევა.

- დაკავშირებული თემა: რა არის მეტასტაზი? მეტასტაზის სიმპტომები და რატომ მეტასტაზირებს კიბო

ბოლოს, ნეიროტენზინის რეცეპტორი 1 (NTSR1) ჭარბად ექსპრესირებული აღმოჩნდა ძუძუს, პროსტატის, კოლორექტულ, ფილტვის, ღვიძლისა და პანკრეასის კიბოებში. თუმცა ბუნებრივი ლიგანდი ნეიროტენზინი პეპტიდ-პრეპარატის კონიუგატად გამოსაყენებლად საკმარისი მეტაბოლური სტაბილურობით არ გამოირჩევა და ამიტომ სხვადასხვა ტოქსიკურ აგენტთან კონიუგირდება.

„ჭკვიანი“ დამაკავშირებლების ტექნოლოგია

პეპტიდ-პრეპარატის კონიუგატის დიზაინში კიდევ ერთი ძალიან მნიშვნელოვანი საკითხია გადამტანი მოლეკულისა და ტვირთის დამაკავშირებელი ტექნოლოგიის შერჩევა. აღწერილია PİK-ების სხვადასხვა დამაკავშირებელი სტრატეგია, რომლებიც კონტროლირებადი გამოთავისუფლების გასაადვილებლად კიბოს უჯრედების ბიოლოგიური გარემოს სხვადასხვა ცვლილებას იყენებს.

მაგალითად, სიმსივნური უჯრედების სწრაფი ზრდისა და მეტაბოლიზმის გამო სიმსივნის სისხლძარღვები ხშირად საკმარის საკვებ ნივთიერებებსა და ჟანგბადს ვერ აწვდის. ამიტომ სიმსივნურ უჯრედებში ანაერობული გლიკოლიზი რძემჟავას წარმოქმნის, რაც სიმსივნური ქსოვილის დამჟავებას იწვევს. შესაბამისად, ტვირთის გამოთავისუფლება pH-მგრძნობიარე დამაკავშირებლებით შეიძლება განხორციელდეს. ყველაზე ხშირად გამოყენებული pH-მგრძნობიარე დამაკავშირებელი ჰიდრაზონული ბმაა.

კიდევ ერთი მაგალითია რედოქს-მგრძნობიარე დამაკავშირებლების გამოყენება. დადგინდა, რომ კიბოს უჯრედებში გლუტათიონის (GSH) კონცენტრაცია უფრო მაღალია სიმსივნურ ქსოვილში პათოლოგიური სისხლის ნაკადით გამოწვეული ჰიპოქსიის გამო. ამიტომ მიზნობრივ მიწოდებაში დისულფიდური ბმები ფართოდ გამოიყენება.

- დაკავშირებული თემა: გლუტათიონი და კიბო — მეცნიერებით ავხადოთ ფარდა საიდუმლოს

ამ კონტექსტში ფერმენტებიც გამოიყენება. დამაკავშირებლებად გამოიყენება ამინომჟავების მოკლე მიმდევრობები, რომლებსაც სიმსივნურ ქსოვილებში ჭარბად ექსპრესირებული პროტეაზები მკაფიოდ ამოიცნობს.

- დაკავშირებული თემა: კიბოს უჯრედების უკვდავების ელექსირი — რა არის ტელომერაზის ფერმენტი და რა მნიშვნელობა აქვს მას კიბოში?

მიზნობრივი ონკოლოგიური მკურნალობის ტვირთები

თითოეული პეპტიდ-პრეპარატის კონიუგატის გული თავად პრეპარატია. პეპტიდი და დამაკავშირებელი სტრუქტურა PİK-ის შერჩევითობას უზრუნველყოფს, ხოლო პრეპარატი კონიუგატების მთავარი დანიშნულებაა.

ქიმიოთერაპიული აგენტები

დღეს ავთვისებიანი კიბოების სამკურნალოდ FDA-ის მიერ დამტკიცებული 250-ზე მეტი პრეპარატი გამოიყენება. ამ კლასიკური ქიმიოთერაპიული პრეპარატების უმრავლესობას ძლიერი ციტოტოქსიკურობის გამო მძლავრი ფარმაკოლოგიური აქტივობა აქვს. თუმცა ამ მცირე მოლეკულების ნაკლია არაკონტროლირებადი ტოქსიკურობა, რომელიც მძიმე გვერდით მოვლენებს იწვევს.

PİK-ის შესაქმნელად და სათანადოდ გამოსაყენებლად პრეპარატები დიზაინის გარკვეულ პრინციპებს უნდა შეესაბამებოდეს. ამასთან, რადგან კიბოს უჯრედებს ხშირად წამლისადმი რეზისტენტობის მექანიზმები აქვს, პრეპარატი ისე უნდა შეირჩეს, რომ ავთვისებიანი უჯრედების მიმართ საკმარისი და ძლიერი ციტოტოქსიკურობა გამოავლინოს.

PİK-ებში გამოყენებული ქიმიოთერაპიული აგენტები მოქმედების ზოგადი ტიპის მიხედვით შეიძლება კლასიფიცირდეს:

• მოლეკულების პირველი ჯგუფი უჯრედულ DNA-ს ან DNA-ცილის კომპლექსებს უკავშირდება და მათთან ურთიერთქმედებს. ამიტომ ტრანსკრიფცია და DNA-ის რეპლიკაცია ირღვევა და აპოპტოზი ინდუცირდება.
• მოლეკულების მეორე ჯგუფი ციტოტოქსიკურობას DNA-ის ბიოსინთეზის დათრგუნვით ახორციელებს. ანტიმეტაბოლიტებმა, მაგალითად დეოქსიციტიდინის ნუკლეოზიდის ანალოგმა გემციტაბინმა ან დიჰიდროფოლატრედუქტაზის ფერმენტის დამთრგუნველმა ფოლატის წარმოებულმა მეთოტრექსატმა (MTX), კიბოს უჯრედებზე ძლიერი ეფექტი აჩვენა.
• ქიმიოთერაპიული პრეპარატების მესამე ჯგუფი მიკრომილაკებზე მოქმედი ანტიმიტოზური ნივთიერებებისგან შედგება. ამ ჯგუფს მიეკუთვნება მიკრომილაკების დეპოლიმერიზაციის დამთრგუნველი პრეპარატები, მაგალითად პაკლიტაქსელი (PTX), და ტუბულინის პოლიმერიზაციის დამთრგუნველი ვინკა-ალკალოიდების ანალოგები.
• კიდევ ერთი პერსპექტიული ჯგუფია კინეზინის თითისტარას ცილის ინჰიბიტორები (KSPi), რომლებიც მიტოზის დროს თითისტარას ძაფების წარმოქმნაზე მოქმედებს. ამ პროცესის დარღვევისას უჯრედული ციკლის შეჩერება ინდუცირდება, რასაც შემდგომ აპოპტოზი მოჰყვება. დადგინდა, რომ ეს KSP-ები სხვადასხვა კიბოში საკმაოდ ძლიერია. კლინიკურ გამოყენებამდე მათი სპეციფიკურობის დამატებითი შესწავლაა საჭირო.

რადიონუკლიდები

ქიმიოთერაპიულ პრეპარატებს შორის რადიონუკლიდები PİK-ების ტვირთის მეორე ძირითად ჯგუფს წარმოადგენს. კიბოში მათი გამოყენება ორი მიზნით შეიძლება: დიაგნოსტიკისა და მკურნალობისთვის.

PİK-ები შეიძლება მოინიშნოს პოზიტრონების გამომსხივებელი რადიოიზოტოპებით, მაგალითად ფტორით, სპილენძითა და გალიუმით, PET გამოსახვის აგენტების შესაქმნელად, ან გამა-გამომსხივებელი რადიოიზოტოპებით, მათ შორის ტექნეციუმითა და იოდით, რომლებიც ერთფოტონიან ემისიურ კომპიუტერულ ტომოგრაფიაში გამოიყენება.

დიაგნოსტიკური მიდგომის გარდა, რადიონუკლიდით მონიშნული PİK-ები თერაპიულადაც შეიძლება განიხილებოდეს, თუ გამოიყენება β-გამომსხივებელი, ოჟეს ელექტრონების გამომსხივებელი ან α-გამომსხივებელი ნუკლიდები.

ბორის ნეიტრონული დაჭერის თერაპიები

დღემდე კიბოს მიზნობრივი მკურნალობის სხვადასხვა მიდგომა შეიქმნა და კლინიკებამდე მიაღწია. მიუხედავად შესანიშნავი სიმსივნის საწინააღმდეგო ეფექტიანობისა, ამ მიდგომებმა მძიმე გვერდითი მოვლენების მოსალოდნელი შემცირება მხოლოდ ნაწილობრივ შეძლო. განსაკუთრებით უჯრედის ზედაპირის კონკრეტულ რეცეპტორებზე მიმართული ანტისხეულ-პრეპარატის კონიუგატები იწვევს ისეთ გვერდით მოვლენებს, როგორიცაა სიცხე, გულისრევა და ღებინება, ინფექცია და გამონაყარი კანზე. ამ არასასურველი და არასპეციფიკური ეფექტების მიზეზი ხშირად გადამტანი მოლეკულებია, რომლებიც ტვირთს მხოლოდ სამიზნე სიმსივნურ უბანში კი არა, არამედ სამიზნე მარკერების გამომხატველ ჯანსაღ ქსოვილებშიც მიიტანს. პრობლემის გადაჭრის ერთ-ერთი გზაა არატოქსიკური ტვირთის გამოყენება, რომელიც აქტიურ ფორმად სიმსივნურ უჯრედებში უნდა გარდაიქმნას. თუ მეორე ნაბიჯი სიმსივნისადმი შერჩევითია, ტოქსიკური ტვირთი მხოლოდ სიმსივნურ უჯრედებში წარმოიქმნება, ხოლო ჯანსაღი უჯრედები არ ზიანდება, რადგან მხოლოდ არააქტიურ ტვირთს შეიცავს. ეს პრინციპი გამოიყენება ორმაგ რადიოთერაპიულ მიდგომაში, რომელსაც ბორის ნეიტრონული დაჭერის თერაპია (BNYT) ეწოდება.

სურათი: ბორის ნეიტრონული დაჭერის თერაპიაში ნეიტრონის დაჭერის რეაქციის სქემატური გამოსახულება.

ბორის მიწოდების აგენტები რამდენიმე კრიტერიუმს უნდა აკმაყოფილებდეს:

• სიმსივნური ქსოვილის მიერ მათი აღება მაღალი სპეციფიკურობით უნდა ხასიათდებოდეს
• ბორის მიწოდების აგენტები ნეიტრონული დასხივების მთელი დროის განმავლობაში სიმსივნურ ქსოვილში უნდა დარჩეს
• ამავდროულად, პრეპარატი სისხლიდან და ჯანსაღი ქსოვილიდან სწრაფად უნდა გამოიდევნოს
• ტვირთის შემცველი აგენტები ქიმიურად და მეტაბოლურად სტაბილური უნდა იყოს
• არავითარი ციტოტოქსიკურობა არ უნდა ჰქონდეს
• წყალში სათანადო ხსნადობა უნდა ჰქონდეს

თითოეული ეს რთული მოთხოვნა, განსაკუთრებით კი მათი კომბინაცია, ბორის შესაფერისი გადამტანი აგენტების შექმნას ართულებს და დღემდე ზღუდავს BNCT-ის გამოყენებას კლინიკურად გამოსადეგ კიბოს მკურნალობის მეთოდად.

- დაკავშირებული თემა: კიბოს მკურნალობაში ნანოტექნოლოგიის უახლესი მიღწევები

დასკვნა

დღეს კიბოს საწინააღმდეგო აგენტების მიზნობრივი მიწოდება კიბოს მკურნალობის ერთ-ერთ ყველაზე მიმზიდველ მეთოდად რჩება. პეპტიდური რეცეპტორები პერსპექტიულ სამიზნეებად მიიჩნევა, რადგან სიმსივნის სხვადასხვა ტიპში ძალიან ჭარბად ექსპრესირდება. ბუნებრივი პეპტიდური ლიგანდების სინთეზური ანალოგები PİK-ებისთვის დიდ ინტერესს იწვევს მაღალი აფინობისა და სპეციფიკურობის, უჯრედში სწრაფი შეღწევისა და დაბალი იმუნოგენურობის გამო.

როგორც ჩანს, კლასიკური ქიმიოთერაპიული აგენტების შემცველი სულ უფრო მეტი კონიუგატი კლინიკური კვლევებისკენ მიიწევს. ეს მომავალ ონკოლოგიურ მკურნალობებში პეპტიდ-პრეპარატის კონიუგატების გამოყენების შესაძლებლობას აჩვენებს.

„ჭკვიანი“ დამაკავშირებლების ან ბორის მსგავსი არარადიოაქტიური ტვირთის მქონე PİK-ებმა შეიძლება არა მხოლოდ სიმსივნის უკეთესი შერჩევითობა უზრუნველყოს, არამედ უფრო მაღალი ეფექტიანობაც გამოავლინოს. ამიტომ პეპტიდებზე დაფუძნებული და რეცეპტორებით შუამავლობილი მიწოდების მიდგომა მომავალში კიბოს მკურნალობაში სიახლეებს შეიტანს.