Dərman kəşfində ən son nöqtələrdən biri – Hədəfli anticisim və kimyaterapiya konjuqatları

İnteqrinlər

İnteqrinlər hüceyrə yapışmasına, köçünə və çoxalmasına vasitəçilik etmək üçün hüceyrəxarici matriksi hüceyrədaxili skeletlə birləşdirir. Bütün bu proseslər karsinogenezlə çox əlaqəlidir. İnteqrin avp3 əsasən şiş angiogenezi və metastazla əlaqəli olduğu üçün mühüm xərçəngəleyhinə hədəf kimi inkişaf etdirilmişdir. İnteqrinlər həmçinin aktivləşmiş endotel hüceyrələrində, yeni yaranan damarlarda (angiogenez) və müxtəlif digər şiş hüceyrələrində həddindən artıq ekspressiya olunur, lakin əksər yetkin epitel hüceyrələrində olmur.

Epidermal böyümə amili reseptoru (EGFR)

EGFRnin müxtəlif xərçəng növlərində çox yüksək miqdarda ekspressiya olunduğu və xərçəng hüceyrələrinin güclü artmış proliferasiya sürəti ilə əlaqəli olduğu tapılmışdır. Buna görə bir çox monoklonal anticisim və kiçik molekul inhibitoru klinik şəraitdə EGFR-ni hədəfləyərək EGFR-ni inhibə edir və şişin böyüməsini ləngidir. EGFR həmçinin liqand bağlanması və reseptor dimerləşməsindən sonrakı daxililəşmə davranışına görə hədəfli dərman daşınmasında hüceyrədaxili qəbul sistemi hesab olunur.

G zülalı ilə əlaqəli reseptorlar (GPCR-lər)

Bu reseptor qrupunda 800-dən çox reseptor var və ən böyük transmembran zülal sinfini təşkil edir. FDA tərəfindən təsdiqlənmiş hədəfli dərmanların %35-i bu reseptor sinfi ilə əlaqəlidir.

Fizioloji cavab böyük dərəcədə aktivləşmiş G zülalından asılıdır. İnduksiya olunan siqnal kaskadları hüceyrədə əsas prosesləri idarə etdiyindən bu sistemdəki problemlər adətən karsinogenezlə əlaqəlidir. Bu hallarda GPCR-lərin həddindən artıq ekspressiya olunduğu tapılmışdır və bu da şiş hüceyrələrinin Peptid – Dərman Konjuqatları ilə spesifik hədəflənməsinə imkan verir.

Digər reseptorlar

Artıq daxil edilmiş reseptor hədəflərinə əlavə olaraq xərçəngəleyhinə dərman çatdırılması üçün potensial hədəflər kimi bir sıra başqa peptid reseptorları da araşdırılır.

Əsasən hipofizdəki qonadotrop hüceyrələrdə ekspressiya olunan, lakin limfositlərdə, süd vəzisində, yumurtalıqda və prostatda da yerləşən qonadotropin azadedici hormon reseptoru (GnRH-R) bu sahədə araşdırılan digər reseptorlara nümunədir. GnRH-R-nin aktivləşməsi qonadotropinlər kimi tanınan follikulstimullaşdırıcı hormonun (FSH) və lüteinləşdirici hormonun (LH) buraxılmasına səbəb olur. Ötən illərdə GnRH-R-nin prostat, endometrial, epitelial yumurtalıq, sidik kisəsi, süd vəzi xərçəngləri, limfomalar və ağciyər xərçəngləri kimi müxtəlif insan şişlərində həddindən artıq ekspressiyası səbəbindən dərman çatdırılmasında ümidverici sistem ola biləcəyi göstərilmişdir.

Başqa nümunə Vazoaktiv Bağırsaq Peptidi (VIP) reseptorları 1 və 2-dir. Onların kolon, süd vəzi və endokrin şişlərdə həddindən artıq ekspressiya olunduğu kəşf edilmişdir. Təbii liqand VIP və analoqları şişin molekulyar görüntülənməsi və terapevtik müdaxilələr üçün uyğun hədəf hesab olunur.

Melanomaların çoxunda yüksək səviyyədə ekspressiya olunan Melanokortin Reseptoru 1 (MC1R) də ənənəvi metastatik melanoma kimyaterapiya müalicəsi çox effektiv olmadığı üçün peptid dərmanlar üçün hədəflənə bilən reseptor hesab edilir.

- Əlaqəli mövzu: Metastaz nədir? Metastaz əlamətləri, xərçəng niyə metastaz verir

Nəhayət, Neyrotenzin Reseptoru 1-in (NTSR1) süd vəzi, prostat, kolorektal, ağciyər, qaraciyər və pankreas xərçənglərində həddindən artıq ekspressiya olunduğu tapılmışdır. Lakin təbii liqand neyrotenzinin metabolik sabitliyi Peptid – Dərman Konjuqatı kimi istifadə üçün yetərli olmadığından müxtəlif toksin agentlərlə birləşdirilir.

Ağıllı bağlayıcılar texnologiyası

Peptid – Dərman Konjuqatlarının dizaynında başqa çox mühüm məsələ daşıyıcı molekulları və yükü bir-birinə bağlayan seçilmiş bağlayıcı texnologiyadır. Nəzarətli buraxılmanı asanlaşdırmaq üçün xərçəng hüceyrələrinin bioloji mühitindəki müxtəlif dəyişikliklərdən istifadə edən PİK-lər üçün fərqli bağlayıcı strategiyalar bildirilmişdir.

Məsələn, şiş hüceyrələri sürətlə böyüyüb metabolizə olduğundan şiş damarları adətən yetərli qida və oksigen təmin edə bilmir. Buna görə şiş hüceyrələrinin daxilindəki anaerob qlikoliz şiş toxumasının turşulaşmasına səbəb olan süd turşusu istehsal edir. Bu səbəbdən pH-a həssas bağlayıcılarla yük buraxılması təmin oluna bilər. Ən çox istifadə edilən pH-a həssas bağlayıcı hidrazon rabitəsidir.

Başqa nümunə redoksa həssas bağlayıcıların istifadəsidir. Xərçəng hüceyrələrindəki qlutation (GSH) konsentrasiyasının şiş toxumasındakı anormal qan axınının yaratdığı hipoksiya ilə əlaqəli daha yüksək olduğu tapılmışdır. Buna görə disulfid rabitələri hədəfli dərman paylanmasında geniş istifadə edilmişdir.

- Əlaqəli mövzu: Qlutation və xərçəng – Sirr pərdəsini elmlə aralayaq

Fermentlər də bu çərçivədə istifadə olunan maddələrdir. Şiş toxumalarında həddindən artıq ekspressiya olunan proteazların aydın tanıdığı bağlayıcılar kimi qısa amin turşusu ardıcıllıqları istifadə olunur.

- Əlaqəli mövzu: Xərçəng hüceyrələrinin ölümsüzlük iksiri telomeraza fermenti nədir? Xərçəngdə nə kimi əhəmiyyəti var?

Hədəfli xərçəng müalicəsində faydalı yüklər

Hər Peptid – Dərman Konjuqatının ürəyi dərmandır. Peptid və bağlayıcı quruluş PİK-in seçiciliyini təmin edərkən dərman konjuqatların əsas məqsədidir.

Kimyaterapevtik agentlər

Bu gün bədxassəli xərçəngləri müalicə etmək üçün FDA tərəfindən təsdiqlənmiş 250-dən çox dərman istifadə olunur. Bu klassik kimyaterapevtik dərmanların çoxu böyük sitotoksikliyinə görə güclü farmakoloji aktivliyə malikdir. Lakin bu kiçik molekulların mənfi cəhəti ciddi yan təsirlərə səbəb olan nəzarətsiz toksiklikdir.

PİK-in yaradılması və uyğun istifadə oluna bilməsi üçün dərmanlar müəyyən dizayn prinsiplərinə uyğun olmalıdır. Həmçinin xərçəng hüceyrələrinin əksər hallarda dərmana davamlılıq mexanizmləri olduğuna görə dərman bədxassəli hüceyrələrə qarşı yetərli və güclü sitotoksiklik göstərəcək şəkildə seçilməlidir.

PİK-lərdə istifadə olunan kimyaterapevtik agentlər ümumi təsir üsullarına görə təsnif edilə bilər:

• Birinci molekul qrupu hüceyrə DNA-sına və ya DNA-zülal komplekslərinə bağlanır və onlarla qarşılıqlı təsirə girir. Buna görə transkripsiya və DNA replikasiyası pozulur və apoptoz induksiya olunur.
• İkinci molekul qrupu DNA biosintezini inhibə edərək sitotoksikliyini göstərir. Antimetabolitlər, məsələn, deoksisitidin nukleozid analoqu gemsitabin və ya dihidrofolat reduktaza fermentini inhibə edən folat törəməsi metotreksat (MTX) xərçəng hüceyrələrinə güclü təsir göstərmişdir.
• Üçüncü qrup kimyaterapevtiklər mikrotubullara təsir edən antimitotik maddələrdən ibarətdir. Mikrotubul depolimerləşməsini inhibə edən paklitaksel (PTX) kimi dərmanlar və tubulin polimerləşməsini inhibə edən vinka alkaloid analoqları bu qrupa aiddir.
• Başqa ümidverici molekul qrupu mitoz zamanı bölünmə vətərlərinin yaranmasına təsir edən kinezin vətər zülalı inhibitorlarından (KSPi) ibarətdir. Bu proses pozulduqda hüceyrə siklinin dayanması induksiya olunur və sonra apoptoza gətirir. Bu KSP-lərin müxtəlif xərçəng növlərində olduqca güclü olduğu tapılmışdır. Onların klinik şəraitə keçirilməsi üçün spesifiklikləri üzərində daha çox tədqiqat lazımdır.

Radionuklidlər

Kimyaterapevtik dərmanlar arasında radionuklidlər PİK-lərdəki ikinci əsas yük qrupudur. Xərçəngdə iki məqsədlə istifadə oluna bilərlər: diaqnoz və müalicə.

PİK-lər PET görüntüləmə agentləri yaratmaq üçün flüor, mis və qallium kimi pozitron yayan radioizotoplarla və ya tək foton emissiyalı kompüter tomoqrafiyasında istifadə oluna bilən texnesium və yod tərkibli qamma yayan radioizotoplarla işarələnə bilər.

Diaqnostik yanaşma ilə yanaşı radionuklidlə işarələnmiş PİK-lər β yayan, Auger elektronu yayan və ya α-yayan nuklidlər istifadə olunursa, terapevtik də hesab edilə bilər.

Bor neytron tutma müalicələri

Bu günə qədər hədəfli xərçəng müalicələri üçün fərqli yanaşmalar hazırlanmış və klinikalara çatmışdır. Bu müalicə yanaşmaları əla şişəleyhinə effektivlik göstərsə də, ciddi yan təsirlərdə gözlənilən azalmanı qismən təmin etmişdir. Xüsusilə spesifik hüceyrə səthi reseptorlarını hədəfləyən Anticisim – Dərman Konjuqatları qızdırma, ürəkbulanma və qusma, infeksiya və dəri səpgiləri kimi yan təsirlər göstərir. Bu arzuolunmaz və qeyri-spesifik təsirlərin səbəbi çox vaxt yükünü yalnız hədəflənmiş şiş sahəsinə deyil, hədəflənən markerləri də ifadə edən sağlam toxumalara çatdıran daşıyıcı molekullardır. Bu problemin öhdəsindən gəlməyin yolu şiş hüceyrələri daxilində aktiv formaya çevrilməli olan toksik olmayan yüklərdən istifadədir. İkinci addım şişə seçicidirsə, toksik yük yalnız şiş hüceyrələrində istehsal olunduğu halda, bütün sağlam hüceyrələr yalnız qeyri-aktiv yük daşıdığı üçün zədələnmir. Bu prinsip bor neytron tutma müalicəsi (BNYT) adlanan ikili radioterapiya yanaşmasında istifadə olunur.

Şəkil: Bor neytron tutma müalicəsində neytron tutma reaksiyasının sxematik təsviri.

Bor çatdırıcı agentlər bir neçə meyara malik olmalıdır:

• Şiş toxuması tərəfindən qəbul çox spesifik olmalıdır
• Bor çatdırıcı agentlər neytron şüalanması müddətində şiş toxumasında qalmalıdır
• Eyni zamanda dərman qandan və sağlam toxumadan sürətlə təmizlənməlidir
• Yüklənmiş agentlər kimyəvi və metabolik olaraq sabit olmalıdır
• Hər hansı sitotoksiklik daşımamalıdır
• Uyğun suda həllolmaya malik olmalıdır

Bu çətin tələblərin hər biri və xüsusilə tələblərin kombinasiyaları uyğun bor çatdırıcı agentlərin hazırlanmasını çətinləşdirir və bu günə qədər BNCT-nin klinikada tətbiq edilə bilən xərçəng müalicəsi üsulu kimi istifadəsini məhdudlaşdırır.

- Əlaqəli mövzu: Xərçəng müalicəsində son nanotexnoloji irəliləyişlər

Nəticə

Bu gün xərçəngəleyhinə agentlərin hədəfli tətbiqi xərçəng müalicəsi üçün ən cəlbedici üsullardan biri olaraq qalır. Peptid reseptorları müxtəlif şiş növlərində həddindən artıq ekspressiya olunduğu üçün ümidverici hədəflər hesab edilir. Təbii peptid liqandlarının sintetik analoqları yüksək afinlik və spesifikliyə, sürətli hüceyrədaxili qəbul göstəricilərinə və aşağı immunogenliyə malik olduğundan PİK-lər üçün böyük maraq doğurur.

Klassik kimyaterapevtik agentlər daşıyan daha çox konjuqatın klinik tədqiqatlara doğru irəlilədiyi görünür. Bu da gələcək xərçəng müalicələrində Peptid – Dərman Konjuqatlarının tətbiq imkanını göstərir.

Ağıllı bağlayıcıları və ya bor kimi radioaktiv olmayan yükləri olan PİK-lər yalnız daha yaxşı şiş seçiciliyi təmin etmir, eyni zamanda daha yüksək effektivlik də göstərə bilər. Buna görə peptid əsaslı və reseptor vasitəçili dərman çatdırılması yanaşması gələcəkdə xərçəng müalicələrinə yeniliklər gətirəcək.