Xərçəng müalicəsində son nanotexnoloji irəliləyişlər

Dünyada ölümün və aşağı həyat keyfiyyətinin aparıcı səbəblərindən olan xərçəngbədənin digər hissələrinə də yayılan nəzarətsiz hüceyrə çoxalması ilə xarakterizə edilən xəstəliklər qrupudur. Xəstəliyin yayılmasına, həyat keyfiyyətinin yaxşılaşdırılmasına və ölümlərin azaldılmasına yönəlmiş müxtəlif strategiyalar xərçəng müalicəsində tətbiq olunsa da, diaqnoz və müalicədə hələ doldurulmalı boşluqlar var. Optimal müalicənin təmin edilməsi, xərçəngli hüceyrələrin erkən aşkarlanması və yan təsirlərin azaldılması üçün atılan addımlar arasında nanotexnoloji strategiyalar da var.

Nanotexnologiyamaddənin atom və molekul səviyyəsində idarə edilməsidir, elmin nisbətən yeni sahəsidir. Nanotexnologiya həmçinin “ən azı bir ölçüsünün böyüklüyü 1 nanometrdən 100 nanometrə qədər olan maddənin idarə edilməsi” kimi müəyyən edilir.

1 nanometr 1 metrin milyardda biridir. 1 nanometr= 0.000000001 və ya 10^-9 metr kimi də ifadə edilir.

Nanotexnologiya xərçəngdə necə istifadə olunur?

İdeal daşıyıcı

Nanotexnologiyaya əsaslanan immunoterapevtik agentlər müxtəlif xərçəng növlərində hədəf sahədəki sağlam hüceyrələri qorumaq və xərçəngli hüceyrələrin invaziyasını azaltmaq kimi məqsədlərlə istifadə olunur. Oxşar məqsədlə klassik kimyaterapiyaların nanotexnoloji formaları da artıq onkologiya praktikasında yer almışdır; məsələn, Abraxane. Bioloji quruluşlarına görə nanomateriallar hüceyrə baryerlərini asanlıqla keçə və aktiv və passiv hədəflənə bilər. Nanoborular, polimer misellər və liposomlar kimi nanomateriallar həmçinin xərçəng diaqnozu və müalicəsində mühüm farmakoloji faydalara malik olduqları üçün dərman dizaynlarında istifadə olunur. Yalnız xərçəng deyil, BioNTech və Moderna şirkətlərinin koronavirus peyvəndləriaktiv maddələri olan mRNA-ları nanotexnologiya ilə hazırlanmış liposomlarda daşıyır.

Geniş istifadə olunan nanomateriallar diaqnoz və müalicə üzrə belə təsnif edilə bilər:

1. Diaqnoz:
   • Kvant nöqtələri
   • Nanoshells (nanoqabıqlar)
   • Qızıl nanohissəciklər
2. Müalicə:
   • Liposomlar
   • Karbon nanoborular
   • Polimer misellər
   • Dendrimerlər
   • Kvant nöqtələri

Xərçəng gen müalicələrində nanotexnoloji üsullar

Son illərdə bir çox yanaşma xərçəng hüceyrələrində şişin irəliləməsinin mühüm amillərini susdurmağın və ya xərçənglə əlaqəli immun hüceyrələrini basdıran genləri söndürməyin effektiv şəkildə şişə qarşı immun cavab yarada biləcəyini göstərmişdir.

Nanomateriallar immun cavabı tənzimləmək üçün siRNA-ları xərçəng və ya immun hüceyrələrinə çatdırmaq məqsədilə “Troya atı” kimi istifadə olunur. Şiş hüceyrəsinə hədəflənmiş siRNA nanoterapevtikləri immun nəzarət nöqtələrinin (immun nəzarət nöqtəsi zülallarının), “məni yemə” siqnallarının, şişəleyhinə immun cavab yaratmaq üçün iltihabəleyhinə sitokinlərin və s. aşağı tənzimlənməsinə fokuslanır.

Məsələn, P-qlikoprotein (P-gp) dərmana davamlı xərçəng hüceyrələrində dərman axınını stimullaşdırır; bu, tələb olunan dərman dozasını artırır və normal hüceyrələri zədələyir. Buna görə P-gp mRNA-nı hədəfləyən siRNA müalicə təsirlərini maksimuma çatdırmaq üçün xərçəngəleyhinə maddələrlə birlikdə istifadə oluna bilər. Melanomanı müalicə etmək üçün xərçəngəleyhinə agent paklitaksel və siRNA kombinasiyasını tətbiq etmək məqsədilə liposomal nanodaşıyıcının istifadə edildiyi tətbiqlər var.

Başqa nümunə son bir neçə ildə siRNA-nın zərərli hədəf genləri susdurmaq üçün polimer nanokomplekslər vasitəsilə hədəfə çatdırılmasıdır. Prostata spesifik membran antigeni (PSMA) reseptor liqandı daşıyan, pH-a həssas hidrofil polietilen qlikol (PEG) qabıq siRNA-nı sistemik çatdırmış və prostat xərçənginin böyüməsini əhəmiyyətli basdırmışdır.

Bundan əlavə, qızıl nanohissəcik (AuNP) və siRNA ilə birləşdirilmiş sferik nuklein turşuları (SNA) onkozülal olan Bcl2Like12 ekspressiyasını hədəfləmişdir. Bu nanohissəcik qan-beyin baryerini uğurla keçərək beyinə çatdırılmanı təmin etmiş və nəticədə beyindəki qlioblastoma hüceyrələrinin apoptozunu artırdığı müşahidə edilmişdir.

- Əlaqəli mövzu: Nanotexnologiya ilə beyin xərçəngi kök hüceyrələri hədəflənir

Xərçəng immunoterapiyasında nanotexnoloji üsullar

Şiş irəliləyərkən immun hüceyrələri şiş hüceyrələrini tanıyıb aradan qaldıra bilər; bu, şişə immun nəzarət də adlanır. Lakin şiş hüceyrələri immun hüceyrələrini yenidən öyrədərək və ya yenidən proqramlaşdıraraq orqanizmin immun sistemini dəyişə bilər və immun nəzarətdən yayına bilər. Buna görə immunosupressiv hüceyrələrin basdırılması və ya immun hüceyrələrinin şişəleyhinə tiplərə modulyasiyası şişin immun yayınmasını basdırmaq və böyüməsini ləngitmək üçün maraqlı yanaşmadır.

İmmun sisteminin aktivləşməsinin artırılmasına fokuslanan müalicə üsulu olan immunoterapiya üçün də nanohissəciklər işə düşür. Məsələn, anadangəlmə immun sistemi və qazanılmış immun sistemininaktivləşməsini artıraraq xərçəngli hüceyrələrə qarşı müdafiəni təşviq edən CpG-ODN-in (CpG-OliqoDeoksiNukleotidlər) qızıl nanohissəciklərlə daşınması nəticəsində daha güclü immun cavabların müşahidə olunduğu tədqiqatlar var. Bundan əlavə, lipid-kalsium-fosfat nanohissəciklərinin spesifik antigenik immun cavabları stimullaşdıra bildiyi və liposom-protamin-hialuron turşusu nanohissəciklərinin siRNA çatdırılmasını tənzimləyə bildiyi tədqiqatlarda göstərilmişdir.

Makrofaqlarpatogenləri və hüceyrə qalıqlarını aradan qaldıran peşəkar faqositlərdir. Şişin mikromühitindəşişlə əlaqəli makrofaqlar (TAM-lar) adətən ya şişi dəstəkləyən M2 tipi, ya da şişəleyhinə M1 tipidir. Makrofaqlar və ya monositlər adətən şiş sahəsinə cəlb olunur və şiş yaranmasının ilk mərhələlərində M1 tipinə qütbləşir; şiş irəlilədikdə makrofaqlar M1-dən M2 tipinə çevrilir. CD8+ T hüceyrələrinin əngəllənməsinə kömək edir. Şiş ətrafındakı bu strukturları hədəfləmək və çevrilmələri əngəlləmək üçün hədəfli terapevtiklərin göndərilməsi xərçəng immunoterapiyası üçün ümidverici strategiyalar olacaq. İmmun hüceyrəsi olan və aktivləşməsi əngəllənən CD8 + T hüceyrələrinin aktivləşdirilməsi üçün dendritik hüceyrələr adyuvantlarla stimullaşdırıla bilər. Nanohissəcik olan poliinozin-polisitidil turşusu (poli I:C) dendritik hüceyrələrə çataraq adyuvant rolunu oynayır və beləliklə immun hüceyrələrinin aktivləşməsi yenə nanohissəciklə həyata keçirilə bilər.

İnterferon gen stimulyatorları (STING) xərçəng terapevtikləri üçün nanotexnoloji yanaşma tələb edən başqa maraqlı hədəfdir. Hüceyrədaxili STING reseptorları STING siqnal yolunu aktivləşdirməlidir. Bunun üçün CGAMP (siklik GMP-AMP) lazımdır. CGAMP çatdırılması ilə STING-i aktivləşdirə bilən liposomal nanohissəcik üçlü mənfi süd vəzi xərçənginin müalicəsi üçün seçim ola bilər.

Başqa tədqiqatda STING CDN liqandının sitozola paylanmasına kömək etmək üçün STING-i aktivləşdirən nanohissəciklər daşıyan polimer vezikullar (polimersomlar) sintez edildi. Bu sistemdə cGAMP endolizosomal turşulaşmadan sonra ayrılan polimerlərə səmərəli kapsullaşdırıldı. Sonra STING-nanohissəciklər cGAMP-ın terapevtik aktivliyini gücləndirdi, şişin böyüməsini məhdudlaşdırdı və sağqalımı artırdı, həmçinin immun nəzarət nöqtəsi inhibisiyasına cavab verdi.

mikroRNA-lar (mRNA) immun yayınma amillərinin və proiltihabi sitokinlərin ekspressiyasını birbaşa inhibə etmək üçün istifadə oluna bilər. Bir neçə mRNA növünün xərçəng hüceyrələrində PD-L1 (immun nəzarət nöqtəsi zülalı) ekspressiya səviyyələrində rol oynadığı tapılmışdır. Bu günə qədər şişəleyhinə immun cavab yaratmaq üçün mRNA-nın şiş hüceyrələrinə verilməsində nanotexnoloji üsullardan istifadə edilən azsaylı tədqiqatlar var, lakin bu, xərçəng immunoterapiyasının inkişafında istifadə oluna biləcək potensial nanotexnoloji strategiyadır. Alman BioNTech peyvəndini hazırlayan Uğur Şahin və Özlem Türecininxərçəng müalicəsində mRNA peyvəndləri barədə mühüm işləri var.

- Əlaqəli mövzu: Müalicəyə davamlı xərçənglər üçün ümid işığı: Mikro-RNA istifadəsi

Başqa yeni immunoterapiya üsulu kimi CAR-T müalicəsi ilə leykoz və limfoma müalicəsi kimi hematoloji bədxassəli xəstəlikləri (qan xərçəngləri) olan xəstələrin müalicəsində böyük uğur əldə edildi. CAR proqramlı limfositlərdə T hüceyrə reseptorlarını effektiv söndürmək üçün genom redaktə zülallarını (CRISPR) müvəqqəti ifadə etmək məqsədilə mRNA-nı hədəfə aparacaq nanodaşıyıcılar hazırlandı. Nəticədə nanohissəciklərin mRNA-ları hədəflənmiş T hüceyrələrinə effektiv daşıya bildiyi və sonra həmin T hüceyrələrinin seçilmiş zülalları ifadə etməsinə gətirdiyi göstərildi.

Xərçəng diaqnozunda istifadə olunan nanomateriallar

Xərçəngdə erkən diaqnoz tətbiq ediləcək müalicə üsul və strategiyalarına həyati dərəcədə təsir edə bilər. Erkən diaqnoz və onunla başlayan erkən müalicə xərçəngli hüceyrələrin böyümə və yayılmasına imkan vermədən qarşısını ala bilər.

- Əlaqəli mövzu: Nanohissəcik nədir, nümunələri hansılardır? Xərçəng diaqnozunda nanotexnologiya

Bu gün xərçəngdə erkən diaqnostika vasitələri arasında pozitron emissiya tomoqrafiyası (PET), maqnit rezonans görüntüləmə (MRI), kompüter tomoqrafiyası (BT) və ultrasəs istifadə olunur. Lakin bu görüntüləmə sistemləri müxtəlif xərçəng növləri və mərhələsi haqqında yetərli klinik məlumat vermədiyi üçün məhduddur. Buna görə hansı optimal müalicənin təmin oluna biləcəyini müəyyən edən xəstəlik vəziyyətinin tam qiymətləndirilməsini çətinləşdirir.

Buna görə tətbiq ediləcək müalicə qədər diaqnostika üsullarının inkişafı da daha əhatəli və dəqiq müalicə strategiyalarına imkan verdiyindən kritik əhəmiyyətlidir. Xərçəng diaqnozu üçün şiş toxumasının nanohissəciklərlə görüntülənməsi xərçəngi erkən mərhələdə aşkarlamağı mümkün etmişdir. Nanotexnologiyadakı irəliləyişlər və bu sahədəki vasitələrlə xərçəng diaqnozuna yeni strategiyalar qazandırılmağa davam edilir.

- Əlaqəli mövzu: Xərçəng diaqnozu necə qoyulur?

Kvant nöqtələri

Obyektlərə nüfuz edə bilməmək görünən spektral görüntüləmənin istifadəsini məhdudlaşdırır. Yaxın infraqırmızı spektrdə flüoressensiya yayan kvant nöqtələri bu problemi həll etmək üçün hazırlanmış və bu da onları kolorektal (yoğun bağırsaq) xərçəngini, qaraciyər xərçəngini, pankreas xərçəngini və limfomanı görüntüləmək üçün daha uyğun etmişdir. Daha yüksək toxuma penetrasiya (toxumaya daxilolma) dərinliyinə, daha yüksək məkan və zaman ayırdetməsinə malik ikinci yaxın infraqırmızı (NIR) pəncərə də xərçəng görüntüləməsinə kömək üçün hazırlanmışdır.

Nanoqabıqlar

Nanoqabıqlar ölçüləri 10 ilə 300 nanometr arasında dəyişən, adətən silikondan hazırlanmış və nazik metal qabıqla (adətən qızıl) örtülmüş dielektrik nüvələrdir. Plazma vasitəsilə elektrik enerjisini işıq enerjisinə çevirməklə işləyir və UV-infraqırmızı emissiya / udma ardıcıllıqları ilə optik olaraq elastik tənzimlənə bilər. Böyük ölçülərlə məhdudlaşsalar belə, ağır metal toksiklikləri olmadığından görüntüləmədə üstünlük verilir.

Qızıl nanohissəciklər

Qızıl nanohissəcik (AuNP-lər) kiçik ölçüsü, yaxşı biouyğunluğu və yüksək atom nömrəsinə görə yaxşı kontrast maddədir. Son tədqiqatlara görə AuNP-lər hüceyrələri hədəfləmək üçün həm aktiv, həm də passiv hədəfləmədə istifadə oluna bilər. Passiv hədəfləmə prinsipi şiş toxumalarındakı keçiricilik-gərginlik təsiri səbəbindən görüntüləməni yaxşılaşdırmaq üçün qızıl nanohissəciklərin toplanması ilə idarə olunur. Aktiv hədəfləməyə şiş hüceyrələrinin AuNP aktiv hədəflənməsini təmin etmək üçün AuNP-lərin EGFR hədəfli monoklonal anticisimlər kimi şişə spesifik hədəfli dərmanlarla birləşdirilməsi vasitəçilik edir.

Bir qrup tədqiqatçı qaraciyər xərçəngi hüceyrələri ilə AuNP-ləri qarışdırdı və rentgen görüntüləməsi ilə qızıl nanokompozit qrupundakı qaraciyər xərçəngi hüceyrələrinin yalnız qaraciyər hüceyrələri ilə müqayisədə daha güclü görüntü verdiyini kəşf etdi. Bu tapıntılar bədəndə diametri bir neçə millimetr qədər kiçik şişləri aşkarlamağa imkan verə bilər və bu da erkən diaqnoz üçün çox vacibdir.

Biomarkerlər

Xərçəng biomarkerləriekspressiyası şişin mövcudluğunu və vəziyyətini göstərən bioloji xüsusiyyətlərdir. Biomarkerlər zülallar, zülal hissələri və ya DNA ola bilər. Belə markerlər xərçəng hüceyrələrindəki dəyişiklikləri izləmək, hüceyrə proseslərini araşdırmaq və ya müəyyən etmək üçün istifadə olunur və əldə edilən nəticələr sonda şişlərin daha yaxşı anlaşılmasına kömək edə bilər. Xərçəng skrininqi üçün alınan qan, sidik və ya tüpürcək nümunələrində axtarılan biomarkerlərin tam yetərli olduğu hələ sübut edilmədiyindən daha çox araşdırma tələb olunur. Bu nümunələrdə anormal ekspressiya olunan zülal, peptid, qlikan və anticisim ekstrakt nümunələri proteomik texnologiyanın inkişafı ilə zülal biomarkerlərinin kəşfinə imkan vermişdir.

Lakin zülal profilləmə testlərində aşağı molekulyar çəkili zülal biomarkerlərinin itkisinə səbəb olan maneələr var. Bu problemin aradan qaldırılmasında da nanotexnologiya işə düşmüşdür. İstifadə olunan nanohissəciklərlə aşağı molekulyar çəkili zülal biomarkerlərinin tutula bildiyi iki fərqli tədqiqat mövcuddur. Həmçinin kütlə spektrometriyasının həssaslığının artırılmasında və immun skrininq və ya şiş hüceyrələrinin xüsusiyyətlərinin araşdırılmasında nanotexnoloji işlər var. Biomarkerlərin nanotexnologiya ilə yoxlanmasında hələ yanlış müsbət və yanlış mənfi nəticələrə görə daha çox tədqiqat lazımdır.

Xərçəng müalicəsində istifadə olunan nanomateriallar

Nanotexnologiyanın inkişafı xərçəng müalicəsində də irəliləyişlər gətirmişdir. Bunlar kiçik molekulyar strukturların və hissəciklərin dərman buraxılmasında vasitə kimi istifadəsinə imkan yaratmışdır.

Liposomlar

Dərman daşıma sistemlərində istifadə olunan liposomlar aktiv və ya passiv işləyə bilər. Passiv hədəfləmədə şiş toxumalarındakı keçiricilik-gərginlik təsiri altında damarlardakı boşluqlar sayəsində şişə daxil olub burada hüceyrələrlə birləşə bilər. Hüceyrədaxili boşluqda isə dərman buraxılmasını həyata keçirə bilər. Aktiv hədəfləmədə liposoma bağlı anticisimlər şişə spesifik antigenləri hədəfləyir və sonra dərmanları şişə daşıya bilər.

Həmçinin uyğun pH, redoks potensialı, ultrasəs və elektromaqnit sahəsi kimi şərtlər təmin edildikdə liposomlar dərman buraxılmasını aktiv və ya passiv yollarla həyata keçirə bilər. Ölçülərinə görə şişə nüfuz qabiliyyəti və yarımparçalanma müddətləri fərqlənə bilər. Məsələn, adriamisinin liposomal formaları əhəmiyyətli klinik fayda göstərdiyinə görə metastatik yumurtalıq xərçənginin müalicəsində istifadə olunur.

- Əlaqəli mövzu: Over (yumurtalıq) xərçənginin metastaz mexanizmi açıldı – növbədə qarşısını almaq var

Karbon nanoborular

Karbon nanoborular səth sahələri, metal xüsusiyyətləri, elektrik və istilik keçiricilikləri kimi fiziki və kimyəvi xüsusiyyətlərinə görə genişmiqyaslı biotibbi tətbiqlər üçün çox uyğun nanotexnoloji namizəddir. Həmçinin yaxın infraqırmızı işığı udma qabiliyyəti onların istilik təsiri ilə qızmasını təmin edir və şiş hüceyrələrini hədəfləyə bilərlər. Məsələn, paklitaksel kimi dərmanlarla kombinasiyada xərçəng müalicəsində istifadəsinə dair in vitro və in vivo tədqiqatlar var.

Polimer misellər

Polimer nanohissəciklər nanokapsullar və ya polimer misellər kimi tanınır. Dərman daşıma sistemləri üçün bildirilmiş ilk polimerlərdir və hidrofob dərmanlarla istifadə olunur. Hidrofob makromolekullar və dərmanlar polimer nanohissəciklərin mərkəzinə ötürülə və sulu məhlulda inyeksiya ilə terapevtik təsir təmin edə bilər.

Polimer nanohissəciklər potensial olaraq xərçəng hüceyrələri ilə müqayisədə sağlam toxumalarda sitotoksikliyi (hüceyrə öldürücülüyünü) azaltmaq üçün alternativ yollar verə bilər. Lakin xərçəng nanotibbində dərmanların məhdud yan təsir və dərman davamlılığı ilə hədəfə effektiv çatdırılmasında hələ çətinliklər var. Məsələn, adriamisinlə birləşdirilmiş nanomaterial müəyyən dərəcədə terapevtik təsir əldə etmiş və müxtəlif xərçəng növlərində müalicə üçün istifadə olunmuşdur, lakin toksiklik və ürək problemləri də daxil olmaqla çoxsaylı yan təsirlərə görə istifadəsi məhdudlaşdırılmışdır. Faydaları nəzərə alındıqda polimer misellərlə daha təhlükəsiz dərman hədəflənməsi üçün əlavə tədqiqat lazımdır.

Dendrimerlər

Polimerin ölçü, yük, çoxsaylı liqand qrupları, lipid ikiqat təbəqəsi ilə qarşılıqlı təsirləri, sitotoksiklik, hüceyrəyə daxilolma, plazmada qalma müddəti, bioloji paylanma və dendritik makromolekulların filtrasiyası daxil olmaqla fiziki-kimyəvi və bioloji xüsusiyyətləri dendrimerləri potensial nanoölçülü daşıyıcılara çevirmişdir.

Ümumiyyətlə dendritik dərman konjuqatları şişəleyhinə dərmanların dendritik periferik qruplara kovalent bağlanması ilə yaradılır. Buna görə hər dendritik molekula bir neçə dərman molekulu bağlana bilər və bu terapevtik molekulların buraxılması qismən həmin bağlanmanın təbiəti ilə idarə edilir. Dendrimerlərin əlavə üstünlüyü DNA-poliamidlərində görüldüyü kimi DNA-ya bağlana bilməsidir və bu da onları folat reseptoru ekspressiya edən xərçəng hüceyrələrini öldürməkdə çox effektiv edir.

Kvant nöqtələri

Kvant nöqtələri bədənin müəyyən hissələrində toplanaraq dərmanları həmin sahələrə ötürə bilər. Kvant nöqtələrinin tək daxili orqanda cəmlənə bilməsi onları hədəflənməmiş dərman paylanmasına potensial həll edir və kimyaterapiyanın yan təsirlərinin aradan qaldırılmasına da imkan verə bilər.

Nəticə

Nanotexnologiya illər ərzində xərçəng müalicəsində böyük ümid vermişdir. Nanomateriallar yaxşılaşdırılmış farmakokinetik və farmakodinamik xüsusiyyətləri ilə xərçəng diaqnozu və müalicəsinin yaxşılaşdırılmasına töhfə vermişdir. Nanotexnologiya spesifikliyinə görə minimum sistemik toksikliklə təsirlənmiş orqanlarda hədəfli dərman buraxılmasına imkan verir. Lakin digər terapevtik seçimlər kimi nanotexnologiya da tam toksikliksiz deyil, buna görə klinik tətbiqlərdə problemlər olur. Nanotexnologiyanın məhdudiyyətləri nəzərə alınaraq dərman buraxılmasını yaxşılaşdırmaq, mənfi cəhətləri minimumda saxlayıb effektivliyi maksimuma çatdırmaq üçün daha çox tədqiqat lazımdır. İstifadə olunan nanomaterialların fiziki-kimyəvi xüsusiyyətləri arasındakı qarşılıqlı təsirləri inkişaf etdirməklə xərçəngin idarə edilməsində diaqnoz və müalicə üçün daha təhlükəsiz və effektiv törəmələr təmin oluna bilər.