تازه‌ترین پیشرفت‌های نانوفناوری در درمان سرطان

یکی از علت‌های اصلی مرگ و کاهش کیفیت زندگی در سراسر جهان، سرطان است؛ گروهی از بیماری‌ها که با تکثیر مهارنشدهٔ سلول‌ها و گسترش آن‌ها به دیگر نواحی بدن مشخص می‌شوند. با وجود به‌کارگیری راهبردهای گوناگون معطوف به گسترش بیماری، بهبود کیفیت زندگی و کاهش مرگ‌ها در درمان سرطان، همچنان خلأهایی در تشخیص و درمان وجود دارد. در میان گام‌هایی که برای درمان بهینه، شناسایی زودهنگام سلول‌های سرطانی و کاهش عوارض برداشته می‌شوند، راهبردهای نانوفناوری نیز جای دارند.

نانوفناوری کنترل ماده در سطح اتمی و مولکولی و شاخه‌ای نسبتاً نو از علم است. نانوفناوری همچنین «کنترل ماده‌ای تعریف می‌شود که اندازهٔ دست‌کم یکی از ابعاد آن از 1 نانومتر تا 100 نانومتر باشد».

1 نانومتر، یک‌میلیاردمِ 1 متر است. 1 نانومتر= 0.000000001 یا 10^-9 متر نیز بیان می‌شود.

نانوفناوری در سرطان چگونه به‌کار می‌رود؟

حامل ایده‌آل

عوامل مبتنی بر نانوفناوری در ایمنی‌درمانی برای انواع سرطان با هدف‌هایی مانند محافظت از سلول‌های سالم ناحیهٔ هدف و کاهش تهاجم سلول‌های سرطانی به‌کار می‌روند. با هدف مشابه، شکل‌های نانوفناورانهٔ شیمی‌درمانی‌های کلاسیک نیز اکنون وارد کار بالینی سرطان شده‌اند؛ برای نمونه Abraxane. نانومواد به‌دلیل ساختار زیستی خود می‌توانند به‌آسانی از سدهای سلولی عبور کنند و به‌شکل فعال و غیرفعال هدف‌گیری شوند. نانوموادی مانند نانولوله‌ها، میسل‌های پلیمری و لیپوزوم‌ها، به‌دلیل فواید داروشناختی مهم در تشخیص و درمان سرطان، در طراحی دارو نیز استفاده می‌شوند. در کنار سرطان، شرکت‌های BioNTech و Moderna در واکسن‌های کرونا، مواد مؤثر خود یعنی mRNAها را در لیپوزوم‌هایی حمل می‌کنند که با نانوفناوری تهیه شده‌اند.

نانومواد رایج را برای تشخیص و درمان می‌توان چنین دسته‌بندی کرد:

1. تشخیص:
   • نقاط کوانتومی
   • Nanoshells (نانوپوسته‌ها)
   • نانوذرات طلا
2. درمان:
   • لیپوزوم‌ها
   • نانولوله‌های کربنی
   • میسل‌های پلیمری
   • دندریمرها
   • نقاط کوانتومی

روش‌های نانوفناوری در ژن‌درمانی سرطان

در سال‌های اخیر، رویکردهای بسیاری نشان داده‌اند که خاموش‌کردن عوامل مهم پیشرفت تومور در سلول‌های سرطانی یا غیرفعال‌کردن ژن‌هایی که سلول‌های ایمنی مرتبط با سرطان را سرکوب می‌کنند، می‌تواند به‌شکلی مؤثر پاسخ ایمنی علیه تومور ایجاد کند.

نانومواد برای رساندن siRNAها به سلول‌های سرطانی یا ایمنی و تنظیم پاسخ ایمنی، مانند «اسب تروآ» به‌کار می‌روند. نانودرمان‌های siRNA هدف‌گیرندهٔ سلول تومور، بر کاهش تنظیمیِ نقاط وارسی ایمنی (پروتئین‌های کنترل ایمنی)، پیام‌های «مرا نخور»، سیتوکین‌های ضدالتهابی و موارد مشابه تمرکز می‌کنند تا پاسخ‌های ایمنی ضدتومور را برانگیزند.

برای نمونه، P-گلیکوپروتئین (P-gp) در سلول‌های سرطانی مقاوم به دارو، جریان دارو را تحریک می‌کند و در نتیجه دوز مورد نیاز دارو افزایش می‌یابد و سلول‌های طبیعی آسیب می‌بینند. ازاین‌رو، siRNA هدف‌گیرندهٔ mRNA مربوط به P-gp می‌تواند همراه مواد ضدسرطان استفاده شود تا اثر درمان به بیشترین حد برسد. برای درمان ملانوم، از عامل دارویی ضدسرطانِ پاکلیتاکسل و یک siRNA در کاربردهایی با استفاده از نانوحامل لیپوزومی، به‌صورت یک ترکیب درمانی استفاده شده است.

نمونهٔ دیگر، رساندن siRNA در چند سال اخیر با نانوکمپلکس‌های پلیمری برای خاموش‌کردن ژن‌های هدفِ زیان‌آور است. پوسته‌ای آب‌دوست و حساس به pH از پلی‌اتیلن‌گلیکول (PEG)، حاوی لیگاند گیرندهٔ آنتی‌ژن غشایی اختصاصی پروستات (PSMA)، siRNA را به‌شکل سیستمیک رساند و رشد سرطان پروستات را به‌طور قابل‌توجهی مهار کرد.

همچنین اسیدهای نوکلئیک کروی (SNA) متصل به نانوذرهٔ طلا (AuNP) و siRNA، بیان انکوپروتئین Bcl2Like12 را هدف گرفتند. این نانوذره با موفقیت از سد خونی–مغزی گذشت و انتقال به مغز را ممکن کرد و در نتیجه، در سلول‌های مغزیِ گلیوبلاستوما افزایشِ آپوپتوز مشاهده شد.

- موضوع مرتبط: هدف‌گیری سلول‌های بنیادی سرطان مغز با نانوفناوری

روش‌های نانوفناوری در ایمنی‌درمانی سرطان

در جریان پیشرفت تومور، سلول‌های ایمنی می‌توانند سلول‌های تومور را شناسایی و حذف کنند؛ فرایندی که پایش ایمنی تومور نام دارد. بااین‌حال، سلول‌های تومور می‌توانند با بازآموزی یا بازبرنامه‌ریزی سلول‌های ایمنی، دستگاه ایمنی میزبان را تغییر دهند و از کنترل آن بگریزند. ازاین‌رو، سرکوب سلول‌های سرکوبگر ایمنی یا تغییر سلول‌های ایمنی به انواع ضدتومور، رویکردی جذاب برای مهار فرار ایمنی تومور و کندکردن رشد آن است.

نانوذرات در ایمنی‌درمانی، روشی که بر افزایش فعال‌سازی دستگاه ایمنی تمرکز دارد، نیز وارد عمل می‌شوند. برای نمونه، در موردِ دستگاه ایمنی ذاتی و دستگاه ایمنی اکتسابی، مطالعاتی وجود دارند که در آن‌ها CpG-ODN (الیگودئوکسی‌نوکلئوتیدهای CpG) با افزایش فعال‌سازی این دستگاه‌ها، دفاع در برابر سلول‌های سرطانی را تقویت کرده و حمل آن با نانوذرات طلا پاسخ‌های ایمنی قوی‌تری نشان داده است. همچنین مطالعات نشان داده‌اند که نانوذرات لیپید–کلسیم–فسفات می‌توانند پاسخ‌های ایمنی اختصاصی آنتی‌ژن را برانگیزند و نانوذرات لیپوزوم–پروتامین–هیالورونیک‌اسید می‌توانند انتقال siRNA را تنظیم کنند.

ماکروفاژها فاگوسیت‌های حرفه‌ای برای حذف عوامل بیماری‌زا و بقایای سلولی هستند. در ریز‌محیط تومور، ماکروفاژهای مرتبط با تومور (TAM) معمولاً از نوع M2 حامی تومور یا M1 ضدتومور هستند. ماکروفاژها یا مونوسیت‌ها معمولاً به محل تومور فراخوانده می‌شوند و در مراحل نخست تشکیل تومور به نوع M1 قطبی می‌شوند. در پیشرفت تومور، ماکروفاژها از M1 به M2 تبدیل می‌شوند و به مهار سلول‌های T نوع CD8+ کمک می‌کنند. رساندن عوامل درمانی هدفمند برای هدف‌گیری این ساختارهای پیرامون تومور و جلوگیری از این تبدیل‌ها، راهبردهایی نویدبخش برای ایمنی‌درمانی سرطان خواهند بود. برای فعال‌سازی سلول‌های T نوع CD8 +، از سلول‌های دستگاه ایمنی که فعال‌سازی‌شان مهار شده است، می‌توان سلول‌های دندریتیک را با ادجوانت‌ها تحریک کرد. پلی‌اینوزینیک–پلی‌سیتیدیلیک‌اسید (پلی I:C) که یک نانوذره است، با رسیدن به سلول‌های دندریتیک نقش ادجوانت دارد و به این ترتیب، فعال‌سازی سلول‌های ایمنی می‌تواند باز هم با واسطهٔ یک نانوذره انجام شود.

محرک ژن‌های اینترفرون (STING)، هدف جذاب دیگری برای درمان سرطان است که به رویکرد نانوفناوری نیاز دارد. گیرنده‌های درون‌سلولی STING باید مسیر پیام‌رسانی STING را فعال کنند و برای این کار CGAMP (GMP-AMP حلقوی) لازم است. یک نانوذرهٔ لیپوزومی که با رساندن CGAMP بتواند STING را فعال کند، ممکن است برای درمان سرطان پستان سه‌گانه‌منفی یک گزینه باشد.

در مطالعه‌ای دیگر، برای کمک به توزیع سیتوزولی لیگاند CDN مربوط به STING، وزیکول‌های پلیمری (پلیمرزوم‌ها) حاوی نانوذرات فعال‌کنندهٔ STING ساخته شدند. در این سامانه، cGAMP به‌طور مؤثر در پلیمرهایی محصور شد که پس از اسیدی‌شدن اندولیزوزومی از هم جدا می‌شدند. سپس نانوذرات STING فعالیت درمانی cGAMP را تقویت کردند، رشد تومور را محدود کردند، بقا را افزایش دادند و همچنین به مهار نقاط وارسی ایمنی پاسخ دادند.

میکروRNAها (mRNA) می‌توانند برای مهار مستقیم بیان عوامل فرار ایمنی و سیتوکین‌های پیش‌التهابی استفاده شوند. نقش چند نوع mRNA در میزان بیان PD-L1 (پروتئین نقطهٔ وارسی ایمنی) در سلول‌های سرطانی مشخص شده است. تاکنون مطالعات اندکی از روش‌های نانوفناوری برای رساندن mRNA به سلول‌های تومور به‌منظور برانگیختن پاسخ ایمنی ضدتومور استفاده کرده‌اند، اما این راهبرد بالقوه می‌تواند در توسعهٔ ایمنی‌درمانی سرطان به‌کار رود. توسعه‌دهندگان واکسن آلمانی BioNTech، یعنی Uğur Şahin و Özlem Türeci، پژوهش‌های مهمی دربارهٔ واکسن‌های mRNA در درمان سرطان دارند.

- موضوع مرتبط: روزنه‌ای برای سرطان‌های مقاوم به درمان: استفاده از میکروRNA

به‌عنوان روش تازهٔ دیگری در ایمنی‌درمانی، با درمان CAR-T در درمان لوسمی و لنفوم و دیگر بدخیمی‌های خونی، موفقیت بزرگی به‌دست آمده است. برای غیرفعال‌کردن مؤثر گیرنده‌های سلول T در لنفوسیت‌های برنامه‌ریزی‌شده با CAR، نانوحامل‌هایی توسعه یافتند که mRNA را برای بیان موقتِ پروتئین‌های ویرایش ژنوم (CRISPR) به هدف می‌رسانند. در نتیجه نشان داده شد که نانوذرات می‌توانند mRNAها را به‌طور مؤثر به سلول‌های T هدف منتقل کنند و سپس موجب بیان پروتئین‌های منتخب در این سلول‌ها شوند.

نانومواد مورد استفاده در تشخیص سرطان

تشخیص زودهنگام سرطان می‌تواند بر روش و راهبردهای درمانی اثری حیاتی داشته باشد. تشخیص زودهنگام و درمانی که همراه آن آغاز می‌شود، ممکن است پیش از دادن فرصت رشد و گسترش به سلول‌های سرطانی، جلوی آن‌ها را بگیرد.

- موضوع مرتبط: نانوذره چیست و چه نمونه‌هایی دارد؟ نانوفناوری در تشخیص سرطان

امروزه از ابزارهای تشخیص زودهنگام سرطان، می‌توان به توموگرافی با گسیل پوزیترون (PET), تصویربرداری تشدید مغناطیسی (MRI)، توموگرافی کامپیوتری (BT) و سونوگرافی اشاره کرد. اما این سامانه‌های تصویربرداری به‌دلیل ندادن اطلاعات بالینی کافی دربارهٔ انواع و مراحل مختلف سرطان محدودیت دارند. ازاین‌رو، دستیابی به ارزیابی کاملی از وضعیت بیماری برای تعیین درمان بهینه را دشوار می‌کنند.

به همین دلیل، پیشرفت روش‌های تشخیص به‌اندازهٔ درمان اهمیت حیاتی دارد؛ زیرا راهبردهای درمانی جامع‌تر و دقیق‌تر را ممکن می‌کند. تصویربرداری از بافت تومور با نانوذرات، شناسایی سرطان در مراحل اولیه را ممکن کرده است. با پیشرفت نانوفناوری و ابزارهای این حوزه، راهبردهای تازه‌ای همچنان به تشخیص سرطان افزوده می‌شوند.

- موضوع مرتبط: سرطان چگونه تشخیص داده می‌شود؟

نقاط کوانتومی

ناتوانی در نفوذ به اجسام، کاربرد تصویربرداری طیفی مرئی را محدود می‌کند. نقاط کوانتومی که در طیف فروسرخ نزدیک فلورسانس تابش می‌کنند، برای رفع این مشکل طراحی شده‌اند؛ این ویژگی آن‌ها را برای تصویربرداری از سرطان کولورکتال (رودهٔ بزرگ)، سرطان کبد، سرطان پانکراس و لنفوم مناسب‌تر کرده است. پنجرهٔ دوم فروسرخ نزدیک (NIR) نیز با عمق نفوذ بافتی بیشتر و تفکیک مکانی و زمانی بالاتر، برای کمک به تصویربرداری سرطان توسعه یافته است.

نانوپوسته‌ها

نانوپوسته‌ها هسته‌های دی‌الکتریکی با اندازهٔ 10 تا 300 نانومتر هستند که معمولاً از سیلیکون ساخته و با پوسته‌ای فلزی نازک، اغلب طلا، پوشانده می‌شوند. آن‌ها با تبدیل انرژی الکتریکی به نور از راه پلاسما کار می‌کنند و از طریق الگوهای گسیل/جذب فرابنفش–فروسرخ، از نظر نوری به‌شکل انعطاف‌پذیر تنظیم‌پذیرند. با وجود محدودیت ناشی از اندازهٔ بزرگ، در تصویربرداری ترجیح داده می‌شوند، زیرا سمیت فلزات سنگین ندارند.

نانوذرات طلا

نانوذرات طلا (AuNP) به‌دلیل اندازهٔ کوچک، زیست‌سازگاری خوب و عدد اتمی بالا، مادهٔ حاجب مناسبی هستند. پژوهش‌های اخیر نشان می‌دهند که AuNP هم در هدف‌گیری فعال و هم غیرفعال سلول‌ها کاربرد دارد. هدف‌گیری غیرفعال با تجمع نانوذرات طلا برای بهبود تصویربرداری، بر اثر نفوذپذیری–کشش در بافت تومور انجام می‌شود. در هدف‌گیری فعال، AuNPها برای هدف‌گیری سلول تومور با داروهای اختصاصی تومور، مانند پادتن‌های مونوکلونال هدف‌گیرندهٔ EGFR ترکیب می‌شوند.

گروهی از پژوهشگران سلول‌های سرطان کبد را با AuNP مخلوط کردند و با تصویربرداری پرتو ایکس دریافتند که سلول‌های سرطان کبد در گروه نانوکامپوزیت طلا، تصویری قوی‌تر از سلول‌های کبدیِ تنها ایجاد می‌کنند. این یافته‌ها ممکن است شناسایی تومورهایی با قطر چند میلی‌متر در بدن را ممکن کنند؛ موضوعی بسیار مهم برای تشخیص زودهنگام.

زیست‌نشانگرها

زیست‌نشانگرهای سرطان ویژگی‌های زیستی هستند که بیان آن‌ها وجود و وضعیت تومور را نشان می‌دهد. زیست‌نشانگرها می‌توانند پروتئین، قطعات پروتئین یا DNA باشند. این نشانگرها برای پیگیری تغییرات سلول‌های سرطانی و بررسی یا شناسایی فرایندهای سلولی استفاده می‌شوند و نتایج به شناخت بهتر تومورها کمک می‌کنند. ازآنجاکه کافی بودن کامل زیست‌نشانگرهای جست‌وجوشده در نمونه‌های خون، ادرار یا بزاق برای غربالگری سرطان هنوز اثبات نشده است، پژوهش بیشتری لازم بوده است. الگوهای استخراج پروتئین‌ها، پپتیدها، گلیکان‌ها و پادتن‌هایی که در این نمونه‌ها به‌طور غیرطبیعی بیان می‌شوند، همراه با پیشرفت فناوری پروتئومیک، کشف زیست‌نشانگرهای پروتئینی را ممکن کرده‌اند.

اما در آزمون‌های پروفایل‌سازی پروتئین، موانعی وجود دارد که موجب از دست رفتن زیست‌نشانگرهای پروتئینی با وزن مولکولی پایین می‌شوند. نانوفناوری برای رفع این مشکل نیز وارد عمل شده است. دو مطالعه وجود دارد که در آن‌ها با نانوذرات، این زیست‌نشانگرهای کم‌وزن به دام افتاده‌اند. همچنین پژوهش‌هایی دربارهٔ نانوفناوری برای افزایش حساسیت طیف‌سنجی جرمی و غربالگری ایمنی یا بررسی ویژگی‌های سلول تومور انجام شده است. به‌دلیل نتایج مثبت کاذب و منفی کاذب در غربالگری زیست‌نشانگرها با نانوفناوری، همچنان پژوهش بیشتری لازم است.

نانومواد مورد استفاده در درمان سرطان

پیشرفت نانوفناوری، پیشرفت‌هایی را در درمان سرطان نیز به همراه داشته است. این تحولات امکان استفاده از ساختارهای مولکولی کوچک و ذرات را به‌عنوان ابزاری برای رهایش دارو فراهم کرده‌اند.

لیپوزوم‌ها

لیپوزوم‌ها در سامانه‌های انتقال دارو می‌توانند فعال یا غیرفعال عمل کنند. در هدف‌گیری غیرفعال، تحت اثر نفوذپذیری–کشش در بافت تومور، از شکاف‌های رگ‌ها وارد تومور می‌شوند و در آنجا با سلول‌ها ادغام می‌شوند؛ سپس می‌توانند دارو را در فضای درون‌سلولی آزاد کنند. در هدف‌گیری فعال، پادتن‌های متصل به لیپوزوم آنتی‌ژن‌های اختصاصی تومور را هدف می‌گیرند و سپس می‌توانند داروها را به تومور برسانند.

همچنین با فراهم بودن شرایطی مانند pH مناسب، پتانسیل اکسایش–کاهش، فراصوت و میدان الکترومغناطیسی، لیپوزوم‌ها می‌توانند دارو را از راه‌های فعال یا غیرفعال آزاد کنند. توان نفوذ به تومور و نیمه‌عمر آن‌ها ممکن است با اندازه‌شان متفاوت باشد. برای نمونه، شکل‌های لیپوزومی آدریامایسین به‌دلیل سود بالینی قابل‌توجه، برای درمان سرطان تخمدان متاستاتیک به‌کار می‌روند.

- موضوع مرتبط: سازوکار متاستاز سرطان تخمدان روشن شد؛ گام بعد، جلوگیری از آن است

نانولوله‌های کربنی

ویژگی‌های فیزیکی و شیمیایی نانولوله‌های کربنی، مانند سطح، خصوصیات فلزی و رسانایی الکتریکی و گرمایی، آن‌ها را نامزد نانوفناورانهٔ بسیار مناسبی برای کاربردهای زیست‌پزشکی در مقیاس بزرگ می‌سازد. توان جذب نور فروسرخ نزدیک نیز سبب گرم‌شدن آن‌ها با اثر گرمایی می‌شود و می‌توانند سلول‌های تومور را هدف بگیرند. برای نمونه، مطالعات in vitro و in vivo دربارهٔ کاربرد آن‌ها همراه داروهایی مانند پاکلیتاکسل در درمان سرطان وجود دارد.

میسل‌های پلیمری

آن‌ها نانوذرات پلیمری، نانوکپسول‌ها یا میسل‌های پلیمری نامیده می‌شوند؛ نخستین پلیمرهای گزارش‌شده برای سامانه‌های انتقال دارو که همراه داروهای آب‌گریز استفاده می‌شوند. ماکرومولکول‌ها و داروهای آب‌گریز می‌توانند به مرکز نانوذرات پلیمری منتقل شوند و با تزریق در محلول آبی، اثر درمانی ایجاد کنند.

نانوذرات پلیمری بالقوه می‌توانند راه‌های جایگزینی برای کاهش سمیت سلولی در بافت سالم، در مقایسه با سلول‌های سرطانی، فراهم کنند. اما در نانوپزشکی سرطان، رساندن مؤثر دارو به هدف با عوارض محدود و مقاومت دارویی، همچنان چالش‌برانگیز است. برای نمونه، نانومواد متصل به آدریامایسین تا حدی اثر درمانی داشته و برای انواع سرطان به‌کار رفته‌اند، اما به‌دلیل عوارض فراوان، از جمله سمیت و مشکلات قلبی، استفاده از آن‌ها محدود شده است. با توجه به فواید، برای ایمن‌تر کردن هدف‌گیری دارو با میسل‌های پلیمری، مطالعات بیشتری لازم است.

دندریمرها

ویژگی‌های فیزیکوشیمیایی و زیستی پلیمر، از جمله اندازه، بار، گروه‌های متعدد لیگاند، تعامل با دولایهٔ لیپیدی، سمیت سلولی، ورود به سلول، مدت ماندن در پلاسما، توزیع زیستی و پالایش ماکرومولکول‌های دندریتی، دندریمرها را به حامل‌های بالقوه در ابعاد نانو تبدیل کرده‌اند.

به‌طور کلی، کونژوگه‌های دارویی دندریتی با اتصال کووالانسی داروهای ضدتومور به گروه‌های پیرامونی دندریتی ساخته می‌شوند. بنابراین، چند مولکول دارو می‌تواند به هر مولکول دندریتی متصل شود و رهایش این مولکول‌های درمانی تا حدی با ماهیت اتصال کنترل می‌شود. مزیت دیگر دندریمرها، توان اتصال به DNA، مانند آنچه در DNA-پلی‌آمیدها دیده می‌شود، است که آن‌ها را در کشتن سلول‌های سرطانی بیان‌کنندهٔ گیرندهٔ فولات بسیار مؤثر می‌کند.

نقاط کوانتومی

نقاط کوانتومی می‌توانند با تجمع در نواحی مشخص بدن، دارو را به آن نواحی منتقل کنند. توان تمرکز آن‌ها در یک اندام داخلی، آن‌ها را به راه‌حلی بالقوه برای توزیع غیرهدفمند دارو تبدیل می‌کند و ممکن است امکان رفع عوارض شیمی‌درمانی را نیز فراهم کند.

نتیجه‌گیری

نانوفناوری در طول سال‌ها برای درمان سرطان بسیار نویدبخش بوده است. نانومواد با ویژگی‌های داروحرکتی و داروپویایی بهبودیافته، به ارتقای تشخیص و درمان سرطان کمک کرده‌اند. نانوفناوری به‌دلیل ویژگی اختصاصی خود، رهایش هدفمند دارو را در اندام درگیر با کمترین سمیت سیستمیک ممکن می‌کند. اما مانند دیگر گزینه‌های درمانی، نانوفناوری کاملاً عاری از سمیت نیست و ازاین‌رو در کاربرد بالینی اختلال‌هایی وجود دارد. با توجه به محدودیت‌ها، برای بهبود رهایش دارو و بیشینه‌کردن اثربخشی با کمینه‌کردن کاستی‌ها، پژوهش بیشتری لازم است. با بهبود تعامل ویژگی‌های فیزیکوشیمیایی نانومواد، می‌توان مشتق‌های ایمن‌تر و مؤثرتری برای تشخیص و درمان سرطان فراهم کرد.