Xərçəng müalicələrinin okulyar (gözlə bağlı) yan təsirləri – Vacib məlumat və tövsiyələr

Bu gün xərçəngin müalicəsində istifadə edilən üsulların sayı gündən-günə artır. Əvvəllər yalnız əməliyyat, radioterapiya və kimyaterapiya olduğu halda, indi hədəfli preparatlar (hədəfli dərmanlar), immunoterapiyalar, hormonal müalicələr, dondurma və yandırma kimi invaziv onkoloji üsullar, gen terapiyası və ikili təsirli dərmanlar istifadə olunur. Yeni nəsil müalicələr sağlam hüceyrələrə zərər vermədən xərçəng hüceyrələrini hədəfləməyi məqsəd qoysa da, yan təsirlər yarana bilər. Bu yan təsirlərdən biri okulyar (gözlə bağlı) problemlərdir.

Xərçəng müalicələrinin gözlə bağlı yan təsirləri

Kimyaterapiyalar və ənənəvi xərçəng müalicəsi dərmanları:

• Bortezomib – Meybom vəzilərinin disfunksiyası: Bortezomib xərçəngin müalicəsində istifadə edilən dərmandır və Meybom vəzilərinin disfunksiyasına səbəb ola bilər. Meybom vəziləri göz qapağında yerləşən piy vəziləridir; göz səthindəki göz yaşı təbəqəsini yağlı qatla təmin edərək göz yaşının buxarlanmasının qarşısını alırlar. Bu vəzilərin düzgün işləməməsi ilə bağlı Meybom vəzilərinin disfunksiyası göz quruluğuna və narahatlığa səbəb olur.
• Taksanlar və fluoroprimidinlər – Həddindən artıq göz yaşarması: Taksanlar və fluoroprimidinlər xərçəngin müalicəsində istifadə edilən dərman qruplarıdır və həddindən artıq göz yaşarmasına səbəb ola bilər. Bu, göz yaşı ifrazının artması və ya göz yaşının düzgün axıb gedə bilməməsi nəticəsində yaranır.
• Metotreksat və antrasiklinlər – Quru göz və konyunktivit: Metotreksat və antrasiklinlər xərçəngin müalicəsində istifadə edilən dərmanlardır və quru gözə, konyunktivitə səbəb ola bilər. Quru göz göz yaşı ifrazının yetərsizliyi və ya keyfiyyətinin azalması nəticəsində yaranır. Konyunktivit isə gözün ağ hissəsini və göz qapağının içini örtən qişanın iltihabıdır.
• Sitarabin – Görmədə 85%-ə qədər pozulmalar: Sitarabin xərçəngin müalicəsində istifadə edilən dərmandır və görmədə 85%-ə qədər pozulmalara səbəb ola bilər. Bu pozulmalar dərmanın sinir sisteminə təsiri nəticəsində yaranır.
• Interferon-alfa 2b – Uveit və retinal kapilyarların tıxanması: Interferon-alfa 2b xərçəngin müalicəsində istifadə edilən dərmandır və uveitə, retinal kapilyarların tıxanmasına səbəb ola bilər. Uveit göz daxilində iltihablanmadır; retinal kapilyarların tıxanması isə gözün arxasındakı torlu qişanı qidalandıran nazik damarların tutulmasıdır. Interferon-alfa 2b müalicəsi alan xəstələrin xəbərdar edilməsi və göz əlamətlərinin yaxından izlənməsi vacibdir.
• Sisplatin – İşemik retinopatiya: Sisplatin xərçəngin müalicəsində istifadə edilən dərmandır və işemik retinopatiyaya səbəb ola bilər. İşemik retinopatiya gözün torlu qişasına yetərli qan axınının olmaması nəticəsində inkişaf edə bilər.

İmmun nəzarət nöqtəsi inhibitorları:

İmmunoterapiyaların yeni və ən geniş istifadə edilən sinfi olan immun nəzarət nöqtəsi inhibitorları bədənin immun sistemini şişə qarşı aktivləşdirərək təsir göstərir. Lakin bəzən göz iltihabına (uveitə) və ağ nöqtə sindromuna səbəb ola bilərlər. İmmun nəzarət nöqtəsi inhibitorlarına PD-1 (proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü zülalı 1) inhibitorları, PD-L1 (proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü liqandı 1) inhibitorları və CTLA-4 (sitotoksik T-limfositlə əlaqəli zülal 4) inhibitorları daxildir.

İmmun nəzarət nöqtəsi inhibitorları xərçəng müalicəsində təsirli olsa da, bəzi hallarda okulyar yan təsirlərə səbəb ola bilər. İki mühüm okulyar yan təsir bunlardır:

1. Uveit: İmmun nəzarət nöqtəsi inhibitorlarının istifadəsi göz daxilində iltihablanma olan uveitə səbəb ola bilər. Uveit gözün uvea adlanan orta qişasının iltihabıdır və ciddi görmə itkisinə gətirib çıxara bilər. İmmun nəzarət nöqtəsi inhibitorları immun sisteminin aktivləşməsini artıraraq göz daxilində iltihaba və zədələnməyə səbəb ola bilər. Uveitin əlamətlərinə göz ağrısı, qızartı, işığa həssaslıq və bulanıq görmə daxildir.
2. Ağ nöqtə sindromu: İmmun nəzarət nöqtəsi inhibitorları torlu qişanın fotoreseptor hüceyrələrini (işığı qəbul edən hüceyrələri) zədələyərək ağ nöqtə sindromuna səbəb ola bilər. Bu vəziyyət torlu qişada ağ nöqtələr şəklində görünən zədələnmələrlə xarakterizə olunur və xəstələrin görmə itiliyini azalda bilər. Ağ nöqtə sindromu adətən okulyar yan təsirlərin daha nadir formasıdır və dərman dayandırıldıqda yaxşılaşa bilər.

İmmun nəzarət nöqtəsi inhibitorlarına bağlı okulyar yan təsirlərin idarə edilməsi xəstənin əlamətlərinin ağırlığından və yan təsirin növündən asılıdır. Ümumi yanaşma yan təsirin yaratdığı iltihabı və əlamətləri yüngülləşdirməyə yönəlir. Müalicə seçimlərinə bunlar daxil ola bilər:

• Yerli steroidlər: Yüngül və orta ağırlıqlı uveit hallarında yerli steroid damcıları (məsələn, prednizolon asetat) istifadə oluna bilər. Bu damcılar iltihabı azaldaraq gözdəki narahatlığı yüngülləşdirir. Damcının dozası və istifadə tezliyi xəstənin vəziyyətindən və həkimin tövsiyəsindən asılıdır.
• Ağızdan qəbul edilən və IV steroidlər: Ağır uveit və ya digər okulyar iltihab hallarında ağızdan steroidlər (məsələn, prednizon) istifadə oluna bilər. Oral steroidlərin dozası xəstənin çəkisinə və vəziyyətin ağırlığına görə müəyyən edilir, adətən həkimin təyin etdiyi qaydada tədricən azaldılır. Prednizon kimi oral kortikosteroidlərin tipik başlanğıc dozası gündə 40-60 mg ola bilər, sonra həkimin tövsiyəsi ilə tədricən azaldıla bilər. IV metilprednisolon kimi venadaxili (IV) kortikosteroidlər üçün gündə 250 mg ilə 1000 mg arasında doza tətbiq edilə bilər. Bu dozalar xəstənin cavabına görə tənzimlənə bilər və müalicə müddəti adətən qısa olacaq.
• Qeyri-steroid iltihabəleyhinə dərmanlar (NSAID): Bəzi hallarda yerli və ya oral NSAID-lər (məsələn, ibuprofen) iltihabı azaltmaqda təsirli ola bilər.
• İmmunosupressiv dərmanlar: Steroidlərə cavab verməyən ağır uveit hallarında immunosupressiv dərmanlar (məsələn, metotreksat, azatioprin və ya siklosporin) istifadə oluna bilər. Bu dərmanlar immun sistemini basqılayaraq iltihabı azaldır və göz sağlamlığını yaxşılaşdırır.
• Bioloji preparatlar: Steroid və immunosupressiv müalicələrə cavab verməyən ağır uveit hallarında bioloji preparatlar (məsələn, infliksimab, adalimumab) istifadə oluna bilər. Bu dərmanlar immun sisteminin hüceyrələrini və ya iltihabı tətikləyən molekulları hədəfləyərək iltihabı azaldır.
• İmmun nəzarət nöqtəsi inhibitorlarının dayandırılması: Okulyar yan təsirlərin ağır olduğu və ya müalicəyə cavab vermədiyi hallarda immunoterapiya onkoloqunuz tərəfindən dayandırıla bilər.

MEK inhibitorları:

MEK inhibitorları xərçəng hüceyrələrinin böyüməsini və çoxalmasını dayandıran zülalları hədəfləyən dərmanlardır. Bu zülallar xüsusilə melanoma və bəzi ağciyər xərçəngləri kimi xərçəng növlərində mühüm rol oynayır. MEK inhibitorlarına trametinib, cobimetinib və binimetinib nümunə göstərilə bilər. Bu dərmanlar müalicənin ilk həftələrində torlu qişanın seroz qopmalarına səbəb ola və gözlərdə maye toplanmasına gətirib çıxara bilər. Bu hal adətən yüngül və keçici olur.

Radioterapiya:

Radioterapiya göz və ətrafındakı şişlərin müalicəsində istifadə olunarsa, gözün müxtəlif hissələrini zədələyə bilər. Tez-tez quru göz əlamətlərinə səbəb olur və uzunmüddətli müalicədə radiasiya retinopatiyasına gətirib çıxara bilər. Bu, gözdə iltihab, qanaxma və ödem kimi problemlər yarada bilər.

Tirozin kinaz inhibitorları:

Tirozin kinaz inhibitorları xərçəng hüceyrələrində tirozin kinaz adlanan fermenti hədəfləyərək hüceyrənin böyüməsini və çoxalmasını əngəlləyir. İmatinib, sunitinib və dasatinib kimi dərmanlar bu sinfə daxildir. Göz ətrafında şişkinliyə və ödemə səbəb ola bilərlər. Bəzi ağciyər və yoğun bağırsaq xərçənglərində üstünlük verilən anti-EGFR preparatları da müxtəlif göz yan təsirləri yarada bilər. Bu sinifdən erlotinib və gefitinib geniş istifadə edilən dərmanlardır. EGFR göz toxumalarında da olan və normal göz funksiyaları üçün mühüm molekul olduğundan bu yan təsirlərin yarandığı düşünülür. EGFR inhibitorları ilə əlaqəli okulyar yan təsirlərə quru göz, konyunktivit, kirpik anormallıqları, buynuz qişanın nazilməsi, eroziyası və nadirən deşilməsi daxil ola bilər. Bu, ağrı, işığa həssaslıq və görmə itkisi kimi ciddi əlamətlərə səbəb ola bilər.

BRAF inhibitorları:

BRAF inhibitorları melanoma və bəzi ağciyər xərçəngləri kimi xərçəng növlərində olan, hüceyrənin böyüməsini və çoxalmasını təşviq edən BRAF genini hədəfləyən dərmanlardır. Vemurafenib və dabrafenib bu sinfə nümunədir. Bu dərmanlar xüsusilə digər müalicə seçimlərinin işə yaramadığı hallarda istifadə edilir və gözdə iltihab, quru göz və digər yan təsirlər yarada bilər.

CDK4/6 inhibitorları:

CDK4/6 inhibitorları siklindən asılı kinaz 4 və 6 (CDK4 və CDK6) adlı zülalları hədəfləyərək xərçəng hüceyrələrinin böyüməsini və çoxalmasını əngəlləyən dərmanlardır. Bu dərmanlar xüsusilə hormon reseptoru müsbət və HER2 mənfi süd vəzi xərçəngi kimi xərçəng növlərinin müalicəsində istifadə edilir. CDK4/6 inhibitorlarının yaratdığı okulyar yan təsirlər tam məlum deyil. Lakin bu dərmanlar normal hüceyrələrdə CDK4 və CDK6 zülallarının fəaliyyətinə təsir edərək quru göz və digər göz narahatlıqlarına səbəb ola bilər; bu yan təsirlər adətən yüngül və keçicidir.

Bu yan təsirlər xərçəngin müalicəsində istifadə edilən dərmanların və ya üsulların xəstələrin sağlam hüceyrələrini zədələməsi nəticəsində yaranır. Buna görə həkimlər müalicə zamanı xəstələrin göz sağlamlığını yaxından izləməli və lazımi tədbirləri görməlidirlər. Xəstələr də müalicə zamanı yaşadıqları göz problemlərini həkimlərinə bildirməlidirlər ki, uyğun müalicə tətbiq oluna bilsin.

Xərçəng müalicələrinin gözə yan təsirlərinə dair araşdırma

12 yanvar 2021-ci ildə Scientific Reports-da dərc olunmuş tədqiqat müəyyən bioloji xərçəng müalicələri alan şəxslərdə göz dəyişikliklərini və yan təsirləri araşdırıb. 2012-2017-ci illər arasında göz şikayətlərinə görə okulyar onkologiyaya göndərilmiş 22 xəstə bu tədqiqatda qiymətləndirilib. Xəstələr müxtəlif xərçəng növlərinə görə müalicə alıblar. Tədqiqatda xəstələr aldıqları dərman qruplarına əsasən dörd qrupa ayrılıb:

1. Qrup: Molekulyar hədəfli müalicələr – BRAF inhibitorları (Vemurafenib) + MEK inhibitorları (Trametinib, Pimasertib)
2. Qrup: İmmun nəzarət nöqtəsi inhibitorları – Sitotoksik T-limfosit antigeni-4 (CTLA-4, Ipilimumab), Proqramlaşdırılmış ölüm zülalı 1 (PD-1, Pembrolizumab, Nivolumab) və Proqramlaşdırılmış ölüm liqandı-1 (PD-L1, Durvalumab)
3. Qrup: Terapevtik anticisimlər/İmmun sistemi molekulu – anti-epidermal böyümə amili reseptoru (EGFR inhibitoru) + anaplastik limfoma kinazı (ALK, Alectinib)
4. Qrup: Digər – Bacillus Calmette-Guerin, Ibrutinib, Ixazomib, Pemetrexed

Tədqiqat immunoterapiyanın, xüsusilə bioloji müalicələrin okulyar yan təsirlərinə dair müqayisəli təhlil təqdim edir.

Nəticə olaraq, 22 xəstənin 18-də (81,8%) göz yan təsirləri müşahidə edilib. Bu yan təsirlərə uveit, quru göz və mərkəzi seroz retinopatiya daxildir. Bir xəstədə mərkəzi retinal arteriyanın tıxanması (CRAO), başqa bir xəstədə isə retinal venanın şaxəsinin tıxanması (BRVO) görülüb.

Bu tədqiqata görə, bioloji xərçəng müalicəsi alan xəstələrdə okulyar yan təsirlər yarandıqda müxtəlif dərmanlar və yan təsirlər üçün tətbiq edilən müalicələr bunlardır:

• İltihabi uveit: Tədqiqatda ən çox rast gəlinən yan təsir iltihabi uveit olub (40,9%). 13 xəstə yerli və ya sistemik kortikosteroidlərlə müalicə edilib və bioloji müalicə dayandırılmayıb. Bütün xəstələrin iltihabi reaksiyalarında, şikayətlərində və görməsində yaxşılaşma olub.
• Quru göz sindromu: Tədqiqatda quru göz şikayətləri olan xəstələr qoruyucu maddəsiz süni göz yaşı və yerli siklosporin (1%) ilə müalicə edilib. Xəstələrin əlamətlərində yaxşılaşma müşahidə olunub.
• Mərkəzi mayeləşmiş torlu qişa xəstəliyinə (CSR) bənzər reaksiya: Xəstələrin heç birində CSR-bənzər reaksiya üçün müalicəyə ehtiyac olmayıb. Bütün hallarda torlu qişa altındakı maye sorulub və vəziyyət müdaxiləsiz yaxşılaşıb.
• Retinal arteriyanın okklüziyası (CRAO) və retinal venanın tıxanması (BRVO): Bu xəstələrin hər ikisində bioloji müalicədən sonra ciddi okulyar yan təsirlər yaranıb. CRAO və BRVO nadir yan təsirlər olsa da, görməyə ciddi təsirləri bioloji müalicə zamanı və ya sonrasında okulyar yan təsir yaşayan xəstələrdə daha yüksək diqqət və təcili müayinə tələb edir.

Tədqiqatda xəstələrin 81,8%-də göz yan təsirləri olduğu müəyyən edilib. Bu təsirlərə uveit, quru göz sindromu, mərkəzi seroz retinopatiya, retinal arteriya və vena tıxanmaları daxildir. Tədqiqat bioloji müalicələrin okulyar narahatlıq yarada və ciddi patologiyalara səbəb ola biləcəyini göstərir. Buna görə bioloji müalicə alan xəstələrin müalicədən əvvəl, müalicə zamanı və sonra müntəzəm aralıqlarla oftalmoloq tərəfindən yoxlanması, göz şikayətləri olanların isə təcili okulyar konsultasiyaya yönləndirilməsi vacibdir. Bu yanaşma okulyar yan təsirlərin erkən aşkarlanmasını və daha yaxşı göz sağlamlığını təmin edə bilər; göz həkimləri ilə onkoloqların əməkdaşlığı xərçəng xəstələrinə qulluqda həyati rol oynaya bilər.