Covid-19 Tedavi Rehberi – Güncellenen Protokol ve Algoritma

Bilimsel ismi SARS-CoV-2 olan yeni tip koronavirüsün neden olduğu Covid-19 hastalığının Ekim 2021 itibarı ile tedavisine yönelik güncellemeleri paylaşıyoruz.

Aşağıdaki rehber, UCHealth merkezi (University of Colorado Health), Colorado'da bulunan, kar amacı gütmeyen bir sağlık sistemidir. Sistem, Colorado'daki hastaneler ve tesislerin yanı sıra Wyoming ve Nebraska'daki bağlı hastaneleri içerir ve ABD'nin önde gelen sağlık otoritelerindendir.  

Covid-19 hastalarında tedaviyi 3 sınıfta değerlendirebiliriz ve farklı gruplar için önerilen tedavi yöntemleri de değişiklik göstermektedir. Hasta grupları;

1. Ayakta önlem / temas sonrası profilaksi
2. Ayakta tedavi
3. Yatan hasta tedavisi

Covid-19 Tedavisinde Kullanılan İlaç Çeşitleri, Endikasyonları ve İlaç Bilgileri

SARS-CoV-2 Monoklonal Antikorlar

Covid-19 monoklonal antikorları (mAb’ler), SARS-CoV-2’nin spike protenine karşı laboratuvarda üretilen edilen nötralize edici antikorlardır. Mevcut bulunan mAb’lardan Casirivimab/Imdevimab, UCHealth tarafından ilk tercih edilen ajandır. mAb'ler Alfa, Beta, Gamma ve Delta dahil olmak üzere şu anda dünya çapında yayın olarak görülen varyantlara karşı etkinliğini korumaya devam etmektedir. UCHealth’te mevcut olmayan diğer mAb’lar ise Sotrovimab ve Bamlanivimab/Etesevimab kombinasyonudur. Sotrovimab, sık görülen varyantlara karşı hala aktif iken Bamlanivimab monoterapisi varyantlara karşı etkinliğini kaybettiğinden dolayı artık önerilmemektedir.

mAb’lar öncelikli olarak “Ayakta Önlem” olarak sınıflandırılan hasta gruplarında veya “Ayakta Tedavi“ de kullanılmaktadır. Ayakta önlem grubundaki kişilerinde profilaksi (virüse maruziyetten sonra hastalığın önlenmesi) için uygulanırken, bazı özel durumlarda yatan hasta tedavilerinde de kullanılabilir. Profilaksi için FDA'nın (ABD Gıda ve İlaç İdaresi Acil Kullanım İzni (EUA) kapsamında olan mAb’ların erken kullanımı, belirti süresini kısaltabilirken hastaneye yatışları ve Covid-19’a bağlı ölümleri de engelleyebilir.

Kimlere mAb Tedavisi Uygulanabilir, Kimlere Uygulanamaz?

Ayakta tedavi amaçlı 40 kg ve üzerinde vücut ağırlığına sahip 12 yaş ve üzeri kişiler de mAb tedavisinin uygulanması için aranan kriterler şu şekildedir;

• SARS-CoV-2 virüsü taşıdığı onaylanmış olması (PCR veya antijen testi sonucu pozitif)
• 10 günden az bir süre zarfında hafif ve/veya orta dereceli belirtilere sahip olması
• Oksijene ihtiyaç duymayan ancak hastalığı ağır geçime riskinin yüksek olması*

Ancak Covid-19 nedeni ile hastaneye yatmış, yeni oksijen gereksinimi olan veya başlangıçtan itibaren oksijen akış hızında artış (SpO2 < %90) olan kişilerde de istisnai olarak kullanılabilir. Ayrıca kişiler başka bir sebepten hastaneye yatırılmış (Covid-19 nedeni ile değil), negatif olduğu biliniyor ya da bozulmuş hümoral bağışık yanıtını olduğu varsayılıyorsa mAb tedavisi düşünülebilir.

Bunların yanı sıra profilaksi amacı ile mAb tedavisi uygulanacak ise kişinin 6 adım ve daha az bir mesafede, 15dk veya daha uzun süre boyunca SARS-CoV-2 virüsü taşıyan bir kişiye maruz kalması veya aynı kurumsal ortamda pozitif vaka bildirilmiş ve bundan dolayı enfekte olma olasılığı yüksek olması beklenir. Bu kişilerde tedavi için aranan kriterler; ya hastalığı ağır geçirme riskinin yüksek olması* ya da tam veya hiç aşı olmamış veya aşı olsa da yeterli bir bağışıklık yanıtı oluşturması beklenmemesi (bağışıklık baskılayıcı ilaç kullanımı gibi sebeplerden dolayı).

Ek olarak, pasif antikor tedavisi (mAb'lar veya iyileşmiş kişilerin plazması) alan hastaların, aşının neden olduğu bağışıklık yanıtı ile olası etkileşimi önlemek adına Covid-19 aşısını 90 gün ertelemeleri önerilmektedir.

*Not: FDA bazı kişilerin hastalığı ağır geçirme riskinin yüksek olmasından dolayı mAb için Acil Kullanım İzni (EUA) vermiştir. Kişilerin bu risk grubunda değerlendirilmesi için gerekli durumlar;

• 65 yaş ve üzeri
• Obezite veya fazla kiloluluk (Vücut Kitle İndeksi (VKİ) 25kg/m2)
• Gebelik
• Kronik böbrek hastalığı
• Şeker hastalığı
• HIV enfeksiyonu dahil immünosupresif (bağışıklık sistemini baskılayan) hastalık veya tedavi

• Doğuştan gelen kalp hastalığı ve serebrovasküler hastalıkta dahil olmak üzere kardiyovasküler hastalıklar veya hipertansiyon
• Kronik akciğer hastalığı (KOAH, astım, interstisyel akciğer hastalığı, kistik fibroz, pulmoner hipertansiyon gibi veya sigara içmek ya da önceden içmiş olmak)
• Orak hücre hastalığı
• Serebral palsi veya genetik, metabolik sendromlar ya da ciddi konjenital anormallikler dahil nörogelişimsel bozukluklar
• Trakeostomi, gastrostomi veya pozitif basınçlı ventilasyonu gibi tıbbi cihazlara bağlı olmak
• Hastayı, hastalığın ağır ilerleme açısından yüksek risk altına sokan diğer tıbbi durumlar veya faktörler (örneğin, ırk veya etnik köken, engelli kişiler, madde kullanımı vb.)

Hastalar Arası Öncelik Durumu

mAb tedavisinde herhangi bir öncelik belirmeyi zorunda kılan bir durum olduğunda NIH (Ulusal Sağlık Enstitüsü) Covid-19 Tedavi Yönergeleri Paneli’ne göre, öncelik profilaksi yerine Covid-19 tedavisine verilmelidir.

Ayrıca yeterli bağışıklığa sahip olması beklenen aşı olmuş bireyler yerine hastalığı ağır geçirme riski yüksek olan tam veya hiç aşı olmamış ya da aşı olmasına rağmen yeterli bağışıklık yanıtı oluşturması beklenmeyen (bağışıklığı baskılanmış) kişilere öncelik verilmelidir.

Remdesivir (Veklury; RDV)

UCHelath’de 2. kademe korumalı bir antimikrobiyal olan Remdesivir’ın, hastaneye yatış gerektiren yetişkin ve pediatrik Covid-19 vakalarında kullanımı FDA tarafından onaylanmıştır. İlk gün 200mg ile başlayıp ardından 2 – 5. günlerde 100mg düşen bir doz uygulaması önerilmektedir. 5 gün ya da kişi 5 günden daha kısa süre hastanede yatacaksa, taburcu olana kadar kullanılır.

Kimler Remdesivir Kullanabilir, Kimler Kullanamaz?

40 kg ve üzerinde vücut ağırlığına sahip 12 yaş ve üzeri yatan hastalarda kullanılabilmesi için aranan kriterler şu şekildedir;

• SARS-CoV-2 virüsü taşıdığı onaylanmış olması (PCR veya antijen testi sonucu pozitif)
• 14 günden az bir süre zarfında belirti gösteriyor olması (organ nakli yapılacak bir hastaysa veya baskılanmış bağışıklık sistemine dahilse bu süre daha kısa olabilir)
• Oksijen gerektiren hipoksi durumu;

• Başlangıçta, yüksek akışlı oksijen, invaziv olmayan ventilasyon, invaziv mekanik ventilasyon ve/veya ECMO'ya (Ekstrakorporal Membran Oksijenizasyonu) ihtiyaç duyan hastaların mevcut kanıtlara göre RDV'den yararlanma olasılığı düşüktür.
• Hastalar mekanik ventilasyona veya ECMO'ya ilerlerse RDV'ye devam edebilir.

• ALT < 10x ULN (ALT, Alanin Aminotransferaz; ULN, normalin üst sınırında)

Hastaların LFT’leri (Karaciğer Fonksiyon Testi) günlük olarak takip edilmelidir. ALT > 10x ULN ise devam edilmelidir. Ayrıca böbrek yetmezliği RDV için bir kontrendikasyon (ilacın kullanılmaması gereken bir durum) değildir. Sadece RDV prospektüsüne göre, kötüleşen böbrek yetmezliğine yol açan siklodekstrin ve RDV birikime potansiyelinden dolayı CrCl (kandan temizlenen kreatinin klirens hızı) <30mL/dk olan hastalarda kullanılmaması önerilir. Bununla birlikte, RDV'deki az miktarda siklodekstrin ve kısa kullanım süresi göz önüne alındığında, yan etkiler olası değildir ve birkaç geriye dönük çalışmada ciddi veya ciddi olmayan etkiler (renal veya hepatotoksisite dahil) riskinde artış gözlenmemiştir.

Deksametazon

Deksametazon, mekanik ventilasyon veya ECMO dahil olmak üzere oksijen ihtiyacı olan Covid-19 hastalarında endikedir (yani deksametazon ile tedavi gereklidir). Ancak hastaların oksijen ihtiyacı yoksa, bu ilaç önerilmez. Gebelik durumunda ise steroid kullanımı ile ilişkili olan Maternal Fetal Tıbbı ile konsültasyonu önerilmektedir.

Deksametazom, 10 gün veya hasta taburcu olana kadar, günde 6mg oral veya IV olarak uygulanır. Ancak hasta 10 günden daha kısa bir süre hastanede yatacaksa ve yine de oksijen ihtiyacı artıyorsa, hastanede yatışın 5-7 güne tamamlanması önerilmektedir.

Ek olarak deksametazom yokluğunda kullanılabilecek alternatif ilaçlar şunlardır; Prednizon (günde 40mg), Metilprednizolon (günde 32mg) ve hidrokortizon (günde 160m).

Tocillizumab (Actemra)

Romatoid artrit ve sitokin salınım sendromunun CAR-T ilişkili tedavisinde kullanılan IL-6 reseptör antagonisti olan Tocillizumab’ın, Covid-19 tedavisi için daha önce çelişkili sonuçları olsa da yakın zamanda yapılan iki çalışma ile hızlı solunum dekompansasyonu (solunumun dengelenmesinde bozukluk) gösteren ve hastanede yatan seçilmiş bir hasta grubunda kortikosteroidler ile kullanıldığında mortalitede yararlı olduğu öne sürülmektedir.

Kimler Tocillizumab Kullanabilir, Kimler Kullanamaz?

3 gün ve daha az bir sürede hastanede yatan ve yüksek seviyede oksijen ihtiyacı ile yoğun bakım ünitesine kaldırılan (24 saat içinde) veya henüz yoğun bakım ünitesine sevk edilmemiş ancak oksijen ihtiyacı hızla artan HFNC (nemlendirilmiş yüksek akışlı nazal oksijen) veya NIV (Non-Invaziv Ventilasyon) gerektiren ve önemli derecede yüksek inflamatuar belirtilere (CRP ≥ 75mg/L) sahip kişilerde steroidlere ek tedavi olarak düşünülmelidir. Yine de tocilizumab kullanımına karar verilmeden önce 48 saat gibi bir süre zarfında kortikosteroidlere yanıtın değerlendirilmesi önerilmektedir.

Gizli enfeksiyon gelişme durumu veya tekrarlama durumu takip edilmelidir. Risk faktörlerine bağlı olarak bu durumun test edilmesi önerilmektedir. Ayrıca Strongiloides için endemik olan bölgelerden gelen hastalarda ivermektin ile profilaktik tedavi önerilmektedir.

Bununla birlikte, tocilizumab mekanik ventilasyon gerektiren hastalarda yararlı olduğu henüz gösterilmemiştir (24 saatten az bir sürede entübe edilmedikçe).

Bunlara ek olarak, bağışıklığı ağır bir şekilde baskılanmış kişilerde, şüpheli ancak henüz doğrulanmamış bir başka enfeksiyon varlığında, AST/ALT >5x ULN olduğunda (AST, Aspartat Aminotransferaz), ANC < 500 ve trombosit <50K (ANC, Mutlak Nötrofil Sayısı) olduğunda, GI’i (glisemik indeksi, karbonhidratların kan şekirini yükseltme hızı) açısından risk altında olan kişilerde ve hamilelik durumunda tocillizumab’ın kullanımından kaçınılmalıdır.

Baricitinib (Olumiant)

Romatoid artrit tedavisinde JAK (Janus Kinaz) inhibitörü olarak kullanılan baricitinib için bazı verilerde, oksijen ihtiyacı olan hastalarda RDV ile verildiğinde iyileşme süresine katkı sağladığı ve oksijen veya yüksek akış / NIV (mekanik ventilasyon hariç) gerektiren hastalarda deksametazon veya deksametazon ve RDV ile birlikte verildiğinde ise 28 günlük tüm nedenlere bağlı mortaliteyi azalttığı gösterilmiştir. Ayrıca, başlangıçta HFNC/NIV gerektiren hastalar arasında en yararlı olan baricitinibdi.

Buna dayanarak, NIH Kılavuzuna göre, klinik olarak hastalığın seyrinin gözlemlendiği veya artan bir inflamasyon belirtileri olan yüksek akışlı oksijen veya NIV kullanan yatan hastalarda şunlardan birinin kullanımı önerilmektedir;

• Baricitinib VEYA tocilizumab ile sadece deksametazon
• Baricitinib VEYA tocilizumab ile deksametazon ve remdesivir
• Nadir olarak kortikosteroidlerin kullanılamadığı durumlarda, oksijen ihtiyacı olan ve hastanede yatan, entübe edilmemiş hastalar için baricitinib + remdesivir

Ancak hastanede 72 saatten az bir süredir yatan, HNFC veya NIV ihtiyacı olan deksametazon’a rağmen solunum fonksiyonlarında kötüleşme olan ve kalıcı olarak yükselen C-reaktif proteine sahip Covid-19 hastalarında ek tedaviye ihtiyaç olacaktır.

Kimler Baricitinib Kullanabilir, Kimler Kullanamaz?

Baricitinib kullanımına karar verilmeden önce 48 saat gibi bir süre zarfında kortikosteroidlere yanıtın değerlendirilmesi önerilmektedir. Bunun dışında, başlangıçta ventilasyona ihtiyaç duyan hastalarda değerlendirilmemiş ancak yine de baricitinib ile tedaviye başlandıktan sonra mekanik ventilasyona geçen hastalarda tedaviye devam edilebilir. İlaç-ilaç etkileşimleri incelenmeli, CBC (Tam Kan Sayımı) ve nabız günlük olarak, LFT ise haftalık olarak takip edilmeli ve gizli veya yenileyebilecek bir enfeksiyon riski içinde hasta takip edilmelidir.

Ancak baricitinab’ın, EGFR < 15mL/dk/1.73m2, ALC < 200hücre/µL, ANC < 500hücre/µL, hemoglobin < 8g/dL değerlerine sahip kişilerde, bilinen aktif tüberküloz varlığında ve hamilelikte kullanımından kaçınılmalıdır. ALC değeri 200’e ve ANC değeri 500’e yükseldiğinde tedaviye başlanabilir veya devam edilebilir.

Konvalesan Plazma

Covid-19 hastalığı geçirmiş ve iyileşmiş kişilerden elde edilen plazmayı ve SARS-CoV-2’ye karşı nötralize edici antikorları içeren Konvalesan plazma (CCP), başlangıçta Covid-19 tedavisi için Acil Kullanım İzni almış ancak, devam eden çalışmalarda çelişkili sonuçlar elde edilmiştir. Son çalışmalara göre ise yüksek titreli plazma dahil olmak üzere hastanede yatan hastalarda hiçbir klinik faydası bulunmamaktadır.

Bu nedenle CCP, hastanede yatan veya yatmayan hastalarda kullanımı önerilmemektedir. Sadece klinik bir çalışma bağlamında kullanımı tavsiye edilir. Bunu dışında hastanın pasif bağışıklıktan bir fayda görmüş ancak mAb tedavisi için uygun olmadığı gibi durumlarda yine de kullanılmak isteniyorsa boş kan yoluyla kullanılmalıdır.