Bir süredir mücadele verdiğimiz, SARS-COV-2 adıyla hayatımıza giren yeni koronavirüs; COVID-19 hastalığını oluşturarak, yaş farkı gözetmeksizin milyonlarca insanın hayatını tehlikeye sokuyor. Hastalığın anlaşılması ve önlenmesi noktasında çalışan bilim insanları için virüsün hayat döngüsünü aydınlatmış olmak büyük önem taşıyor. Bilim dünyası tüm gücüyle virüsün hücresel boyuttaki aktivitesini araştırıyor. Yeni tip koronavirüsün vücudumuzun hangi bölgesindeki hücrelere tutunabildiği, tutunma esnasında hangi reseptörleri tanıdığı, hücreye girdikten sonra sırasıyla hangi aktiviteleri gerçekleştirdiği gibi kilit soruların cevaplanması; aşı ve ilaç geliştirme noktasında bize büyük bir avantaj sağlıyor. Bu noktaları anlayıp açıklayabilirsek, virüsün hayati fonksiyonlarını engelleyecek ilaçlar geliştirebilir ve insan vücudunda yaratabileceği olası zararları tahmin edebiliriz.

Giriş kapısı: ACE2 reseptörleri

Yeni tip koronavirüs hakkında en erken elde ettiğimiz bilgilerden biri de giriş kapısı. Yapılan ilk çalışmalar ile virüsün tanımlanmasından kısa bir süre sonra, SARS-COV-2’nin enfekte edeceği hücrelere girmek için ACE2 (Angiotensin Converting Enzyme 2) adını verdiğimiz özel hücre yüzeyi reseptörlerine tutunduğu ve bağışıklık sistemi hücrelerimizden kaçarak hücre içine giriş yaptığı gösterildi. Bağışıklık sistemimiz, bu virüsle daha önce hiç karşılaşmadığı için onu tanıyamıyor ve hazır bir yanıt oluşturamıyor; adeta ne yapacağını bilmiyor…

2002 yılında ortaya çıkan SARS (Ağır Akut Solunum Yolu Yetmezliği) hastalığına sebebiyet veren bir diğer koronavirüs olan SARS-CoV-1’in de aynı giriş kapısını kullandığı biliniyordu. Ancak yapılan karşılaştırmalı deneyler sonucunda, yeni tip koronavirüsün ACE2 reseptörlerine 10 kat daha güçlü tutunabildiği gösterildi. Dolayısıyla ACE2 reseptörünü yüzeyinde çok bulunduran hücrelerimiz ve bu hücre gruplarının ait oldukları organlar – akciğerler, kalp, böbrekler, damarlar ve bağırsaklarımız – tutulum açısından riskli grupta yer almakta. ACE2 reseptörünü en çok bulunduran organımız ise akciğer.

En iyi yardımcı oyuncu: kod adı TMPRSS2

Virüsün tutundurucu kolu olan spike (diken) proteininin (S proteini), hücrelerimizde yer alan ACE2 reseptörlerine tutunarak hücre içine girmesine yardım eden bir enzim grubumuz var: Serin Proteaz Enzimleri. SARS-COV-2’ye yardım eden özel grubun adı ise “Serin Proteaz TMPRSS2”. Temelde parçalayıcı bir enzim olarak görev yapan TMPRSS2; viral S proteinini parçalayarak virüs ve konak hücre zarının birleşimine izin verir. Yapılan son çalışmalar ile bu enzimin gösterilmesi ve giriş mekanizmasının detaylı olarak aydınlatılması, bilim insanlarının yeni sorular sormasına sebep oldu: “ACE2 reseptörü ile TMPRSS2 enzimini birlikte bulunduran hücrelerimiz hangisi?”, “TMPRSS2 enziminin çalışmasını engellersek, virüsün hücrelerimize girmesini engelleyebilir miyiz?”

yeni tip koronavirüs sars cov 2 hücreyi nasıl enfekte eder spike protein ace2 reseptör yarıkla

Bu sorular ışığında devam eden detaylı araştırmalar gösterdi ki, hem ACE2 enzimini hem de TMPRSS2 enzimini bulunduran hücrelerimiz oldukça sınırlı bir alanda dağılım gösteriyor. Bu hücreler temel olarak solunum ve bağırsak sistemimize ait özelleşmiş hücre gruplarından oluşmakta. Temel görevi mukus salgılamak olan ve solunum sistemimizin büyük çoğunluğuna yerleşmiş Goblet hücreleri; akciğerlerimizde bulunan ve sürfaktan adı verdiğimiz önemli bir salgıdan sorumlu tip-2 pnömosit hücreleri; ince bağırsaklarımızda bulunan ve besin emiliminden sorumlu enterosit hücrelerinin özel bir alt grubu, ACE2 ve TMPRSS2 enzimini birlikte bulundurarak virüsün konaklayabileceği en muhtemel ve duyarlı hücre grupları olarak sıralanmakta.

TMPRSS2’ye karşı bir ajan

SARS-COV-2 virüsünün vücudumuza girdikten sonra hızla çoğalmasını ve hücrelerimize tutunarak ilerlemesini durduracak, hastalığın kötüye doğru olan seyrini yavaşlatacak bir ilacın yokluğu; hayli bulaşıcı olan bu virüsün her gün daha çok ölümle sonuçlanan yeni vakalar oluşturmasıyla sonuçlanmaktadır. Virüsün hücrelere girişinde kilit rol oynayan TMPRSS2 enzimi de ilaç keşfi için yoğunlaşan çalışmalar ve denenen moleküllerin hedefindedir.

Almanya’da çalışan bir grup bilim insanının Cell’de yayınlamış olduğu güncel bir makalede, TMPRSS enzimini hedef alan ve klinikte kullanılan bir proteaz enzimi baskılayıcı “camostat mesylate” molekülünün etkinliği gösterildiği. Hastadan izole edilen SARS-COV-2 virüsleri üzerinde denenen molekülün, virüsün hücreye girişini engellediği bildirildi. Camostat mesylate molekülünün, virüsle enfekte olan kişilerde COVID-19 hastalığının oluşmasını engelleyebileceği; bu sebeple klinik çalışmalar ile denenmeye başlanması gerektiği de önemli sonuçlar arasında. Halihazırda Japonya’da pankreatit (pankreas iltihabı) tedavisinde kullanım onayı bulunan bu molekülün COVID-19 için kullanılabilirliğini anlamak için klinik çalışmalara başlandı.

Camostat mesylate ve ilk COVID-19 insan deneyleri

Danimarka’nın Aaruhus şehrinde bulunan Aaruhus Üniversitesi’nde ilk denemeler 31 Mart 2020 tarihinde başladı. Burada faz-I ve faz-II çalışmaları yürütülen camostat mesylate molekülünün yaklaşık 180 hasta üzerinde randomize olarak test edilmesi planlanıyor. Uzun dönem bulguları ile birlikte erken sonuçları Aralık 2020’de alınması ön görülen klinik çalışmanın birçok hastaya faydalı sonuçlar doğuracağını umuyoruz.

*

Kaynak: Markus Hoffmann et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. CELL, 16 April 2020.

*

*

- TÜM KORONAVİRÜS YAZILARIMIZ

*