Diagnose und aktuelle Behandlung biologisch unterschiedlicher neuroendokriner Tumoren

Das neuroendokrine System besteht aus hormonproduzierenden (endokrinen) Zellen und Nervenzellen. Neuroendokrine Zellen befinden sich überwiegend im Verdauungssystem (etwa im Magen und Darm) und in Organen wie der Lunge. Neuroendokrine Tumoren, die überall im Körper vorkommen können, entstehen häufig in neuroendokrinen Zellen des gastrointestinalen (Magen-Darm-)Systems, der Lunge und der Bauchspeicheldrüse und zählen zu den seltenen Krebsarten.

Die meisten neuroendokrinen Tumoren verursachen in frühen Stadien keine Beschwerden und benötigen Jahre, um zu wachsen. Einige Arten sind dagegen aggressiv und wachsen schnell. Dies erschwert es, den Tumor rechtzeitig zu erkennen und unter Kontrolle zu bringen.

Sehen wir uns interessante Themen zu neuroendokrinen Tumoren genauer an.

Lässt sich der Krankheitsverlauf bei neuroendokrinen Tumoren vorhersagen?

Wie lautet der aktuelle wissenschaftliche Erklärungsansatz dafür, dass manche neuroendokrinen Tumoren langsam wachsen und andere aggressiver sind?

“Der Differenzierungsgrad der Zellen, aus denen der Tumor besteht und das Stadium der Krebserkrankung sind die wichtigsten prognostischen Marker (zur Vorhersage des Krankheitsverlaufs).

Obwohl schlecht differenzierte, also unreife neuroendokrine Tumorzellen und gut differenzierte Zellen einige pathologische Ähnlichkeiten aufweisen, unterscheiden sie sich biologisch und klinisch vollständig. Schlecht differenzierte neuroendokrine Krebserkrankungen werden beispielsweise durch Veränderungen in den Genen TP53, RB1 und NRAS in Form von Mutationen charakterisiert. Dagegen sind vollständig differenzierte (ausgereifte) Tumorzellen häufig durch Veränderungen von Genen gekennzeichnet, die am Chromatin-Remodeling beteiligt sind, und in vielen Fällen besitzen diese Tumorarten keine eindeutige onkogene Mutation.

Neben diesen Unterschieden weisen gut differenzierte neuroendokrine Tumoren eine heterogene / gemischte Struktur mit unterschiedlichen Eigenschaften auf; der Krankheitsverlauf hängt vom Tumorgrad und dem primären Entstehungsort ab. Neuroendokrine Tumoren im Dünndarm wachsen beispielsweise sehr langsam, neigen jedoch zur Metastasierung und damit zur Ausbreitung in andere Körperregionen. Rektale neuroendokrine Tumoren (im letzten Abschnitt des Dickdarms) sind dagegen meist oberflächlich und gutartig, werden bei einer Metastasierung jedoch gewöhnlich aggressiver. Wegen dieser Unterschiede müssen neuroendokrine Tumoren entsprechend ihrem primären Entstehungsort beurteilt und die Behandlung darauf abgestimmt werden. Wir stehen bei der Klärung des Zusammenhangs zwischen Genotyp (genetischer Struktur) und Phänotyp (zellulärem Erscheinungsbild) noch ganz am Anfang, doch dass epigenetische Veränderungen eine wichtige Rolle bei der Tumorentstehung spielen, wird mit jedem Tag deutlicher.”

Die Frage der Früherkennung

Neuroendokrine Tumoren verursachen in frühen Stadien häufig keine Beschwerden. Wir wissen jedoch, dass die Behandlung dieser Tumoren bei frühzeitiger Erkennung günstige Ergebnisse erzielt. Wo stehen wir bei der Früherkennung neuroendokriner Tumoren?

"Die Früherkennung dieser Tumorart ist ein recht komplexes Problem. Denn es gibt Arten, die nicht fortschreiten und deshalb keine Symptome (Beschwerden) verursachen. Angesichts der Seltenheit klinisch bedeutsamer neuroendokriner Tumoren gibt es daher außer bei einer entsprechenden Familienanamnese, einem genetischen von-Hippel-Lindau-Syndrom oder einer multiplen endokrinen Neoplasie kein routinemäßig eingesetztes Screeningprotokoll zur Erkennung asymptomatischer oder noch nicht symptomatischer neuroendokriner Tumoren.

Andererseits bestehen erhebliche Probleme bei Patienten, deren Erkrankung über viele Jahre mit ausgeprägten Beschwerden verläuft und nicht angemessen behandelt wird. Symptome und Befunde wie Reizdarm, chronischer Durchfall oder Darmverschluss können übersehen werden, weil man keinen Zusammenhang mit neuroendokrinen Tumoren vermutet. Daher ist es für die Festlegung der richtigen Behandlung äußerst wichtig, dass Ärzte mögliche zugrunde liegende Ursachen dieser Symptome und Befunde kennen."

Häufige Entstehungsorte der Erkrankung und neueste Entwicklungen in der Behandlung

Welches sind die häufigsten Entstehungsorte neuroendokriner Tumoren und welche Behandlungsstrategien gibt es?

"Der Dünndarm ist der häufigste primäre Entstehungsort metastatischer neuroendokriner Tumoren. Somatostatin-Rezeptoren werden bei bestimmten neuroendokrinen Tumoren gebildet; bei diesen werden Somatostatinanaloga als Erstlinientherapie eingesetzt. Diese Analoga sind auch eine wichtige Behandlungsoption beim Karzinoidsyndrom, einem klinischen Bild, das bei Lebermetastasen der zu den neuroendokrinen Tumoren gehörenden Karzinoidtumoren auftritt. Somatostatinanaloga werden sowohl zur Kontrolle des Tumorwachstums als auch zur Linderung des Karzinoidsyndroms eingesetzt.

Gleichzeitig wird eine zur Verringerung des Tumorvolumens eingesetzte Debulking-Operation auch bei Patienten im metastasierten Stadium zur Linderung von Beschwerden und Befunden erwogen, einschließlich einer Operation des Primärtumors. Bei neuroendokrinen Tumoren in der Leber werden Radiofrequenzablation (Verödung) oder Embolisation der Leberarterie häufig durchgeführt. Die Zweitlinientherapie ist gewöhnlich eine Peptidrezeptor-Radiotherapie mit Lutetium-177 (Lu-177) Dotatate. Auch bei metastatischen neuroendokrinen Tumoren der Bauchspeicheldrüse, bei denen Somatostatinrezeptoren gebildet werden, verwenden wir Somatostatinanaloga.

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Daneben gelten Everolimus, Sunitinib, Chemotherapie und Lu-177 Dotatate als weitere Behandlungsoptionen. Es liegt jedoch keine abgeschlossene Studie vor, in der die verschiedenen Behandlungsoptionen miteinander verglichen wurden. Dies erschwert die Entscheidung, welche Option in welcher Reihenfolge eingesetzt werden soll. Bei einem aggressiven Krebsverlauf bevorzugen wir jedoch gewöhnlich die Chemotherapeutika Capecitabin und Temozolomid.”

Klinische Studien

“Mit einer großen Population von Patienten mit diagnostizierten neuroendokrinen Tumoren verfügen wir über ein umfangreiches klinisches Forschungsportfolio. Bei progressiven (aggressiven, fortschreitenden) neuroendokrinen Tumoren laufen Studien zu Lenvatinib zusammen mit Pemprolizumab sowie zum Vergleich von Cabozantinib mit Placebo. In einer weiteren bemerkenswerten Studie wird die Wirksamkeit chimärer Antigenrezeptor-(CAR-)T-Zellen bei neuroendokrinen Tumoren untersucht. Eine andere bemerkenswerte Studie setzt eine einzelne Immuntherapie (PD-1-Hemmer) ein, doch es wurden niedrige Ansprechraten festgestellt.. Es liegen allerdings neue Daten zur kombinierten dualen Immuntherapie mit Ipilimumab und Nivolumab bei fortgeschrittenen neuroendokrinen Tumoren vor. Wir warten auf die Ergebnisse klinischer Studien, in denen verschiedene Immuntherapien kombiniert werden. Auch wenn die Immuntherapie bislang bei neuroendokrinen Tumoren keine wichtige Rolle gespielt hat, sind die Fortschritte im Labor und in klinischen Studien äußerst spannend.”