Diagnosticul și tratamentul actual al tumorilor neuroendocrine biologic diferite

Sistemul neuroendocrin este alcătuit din celule producătoare de hormoni (endocrine) și celule nervoase. Celulele neuroendocrine se găsesc în principal în organe precum sistemul digestiv (stomac, intestine) și plămânii. Tumorile neuroendocrinepot apărea oriunde în corp, dar apar frecvent în celulele neuroendocrine din sistemul gastrointestinal (stomac-intestin), plămâni și pancreas și sunt cancere rare.

Majoritatea tumorilor neuroendocrine nu produc simptome în stadiile timpurii, iar creșterea lor durează ani. În schimb, unele tipuri sunt agresive și cresc rapid. Acest lucru îngreunează depistarea la timp și controlul tumorii.

Să analizăm mai îndeaproape câteva subiecte interesante despre tumorile neuroendocrine.

Poate fi anticipată evoluția bolii în tumorile neuroendocrine?

Care este concepția științifică actuală despre motivele pentru care unele tumori neuroendocrine cresc lent, iar altele sunt mai agresive?

«Dintre celulele care alcătuiesc tumora, gradul lor de diferențiere și stadiul în care se află cancerul sunt cei mai importanți indicatori prognostici (care anticipează evoluția bolii).

Deși celulele tumorale neuroendocrine slab diferențiate, adică imature, și cele bine diferențiate au unele asemănări patologice, ele prezintă caracteristici biologice și clinice complet diferite. De exemplu, cancerele neuroendocrine slab diferențiate se caracterizează prin modificări în genele TP53, RB1 și NRAS, sub forma unor mutații. Pe de altă parte, celulele tumorale complet diferențiate (mature) se caracterizează frecvent prin modificări ale genelor implicate în remodelarea cromatinei și, în multe cazuri, aceste tipuri de tumori nu prezintă o mutație oncogenică evidentă.

Pe lângă aceste diferențe, tumorile neuroendocrine bine diferențiate au o structură eterogenă / mixtă, cu caracteristici diferite între ele, iar evoluția bolii depinde de gradul tumorii și de sediul primar în care a apărut. De exemplu, tumorile neuroendocrine din intestinul subțire cresc foarte lent, dar tind să producă metastaze și să se răspândească în diferite regiuni ale corpului. În schimb, tumorile neuroendocrine rectale (din ultima parte a intestinului gros) tind să fie superficiale și benigne, dar sunt de obicei mai agresive atunci când metastazează. Din cauza acestor diferențe, tumorile neuroendocrine trebuie evaluate în funcție de sediul primar din care provin, iar abordarea terapeutică trebuie concepută corespunzător. Suntem abia la începutul înțelegerii relației dintre genotip (structura genetică) și fenotip (aspectul celular), dar devine tot mai clar că modificările epigenetice au un rol important în formarea tumorii.»

Problema diagnosticului precoce

Tumorile neuroendocrine tind să nu producă simptome la început. Totuși, știm că tratamentul acestor tumori are rezultate favorabile atunci când sunt depistate devreme. Unde ne aflăm în diagnosticul precoce al tumorilor neuroendocrine?

«Diagnosticul precoce pentru acest tip de tumoră este o problemă destul de complexă. Motivul este existența unor tipuri care nu progresează și, prin urmare, nu provoacă niciun simptom. Astfel, având în vedere raritatea tumorilor neuroendocrine importante clinic, în afara antecedentelor familiale, a sindromului genetic von Hippel-Lindau sau a neoplaziei endocrine multiple, nu există un protocol de screening utilizat de rutină pentru identificarea tumorilor neuroendocrine asimptomatice sau care nu au produs încă simptome.

Pe de altă parte, există probleme serioase legate de pacienții cu manifestări importante care evoluează ani la rând și nu sunt tratați corespunzător. Semne și simptome precum intestinul iritabil, diareea cronică sau obstrucția intestinală pot fi trecute cu vederea, considerându-se că nu au legătură cu tumorile neuroendocrine. De aceea, conștientizarea de către medici a posibilelor cauze subiacente ale acestor semne și simptome este deosebit de importantă pentru identificarea tratamentului corect.»

Regiunile în care boala apare frecvent și ultimele progrese terapeutice

Care sunt cele mai frecvente localizări ale tumorilor neuroendocrine și strategiile de tratament?

«Intestinul subțireeste cel mai frecvent sediu primar de origine al tumorilor neuroendocrine metastatice. Analogii somatostatinei sunt utilizați în prima linie de tratament a tumorilor neuroendocrine care exprimă receptoripentru somatostatină. Acești analogi sunt și o opțiune terapeutică importantă pentru sindromul carcinoid, un tablou clinic care apare în metastazele hepatice ale tumorilor carcinoide , un subgrup al tumorilor neuroendocrine. Analogii somatostatinei sunt utilizați atât pentru controlul creșterii tumorale, cât și pentru ameliorarea sindromului carcinoid.

De asemenea, pentru reducerea volumului tumoral, chirurgia de citoreducție (debulking) este luată în considerare, inclusiv pentru tumora primară, pentru reducerea semnelor și simptomelor la pacienții aflați în stadiu metastatic. Pentru tumorile neuroendocrine observate în ficat se utilizează frecvent ablația prin radiofrecvență (tratament prin ardere) sau embolizarea arterei hepatice. Tratamentul de a doua linie este în general radioterapia cu receptori peptidici, folosind lutețiu-177 (Lu-177) dotatate. Utilizăm analogi ai somatostatinei și pentru tumorile neuroendocrine metastatice pancreatice care exprimă receptori pentru somatostatină.

- Subiect asociat: Lutețiul 177 a primit aprobarea FDA pentru tratamentul tumorilor neuroendocrine

În plus, everolimus, sunitinib, chimioterapia și Lu-177 dotatate sunt considerate alte opțiuni terapeutice. Totuși, nu există un studiu finalizat care să compare diferitele opțiuni de tratament. Acest lucru îngreunează alegerea opțiunilor și a ordinii în care să fie utilizate. Dacă însă cancerul are o evoluție agresivă, preferăm de obicei chimioterapicele numite capecitabină și temozolomidă.»

Studii clinice

«Avem o populație largă de pacienți diagnosticați cu tumori neuroendocrine și un portofoliu solid de studii clinice. Pentru tumorile neuroendocrine progresive (agresive, care avansează), sunt în desfășurare studii care folosesc pemprolizumab împreună cu lenvatinib și studii care compară cabozantinib cu placebo. Într-un alt studiu remarcabil este cercetată eficacitatea celulelor T cu receptor antigenic himeric (CAR) în tumorile neuroendocrine. Într-un alt studiu care atrage atenția se utilizează o singură imunoterapie (agent inhibitor PD-1) ca agent unic, dar s-au constatat rate de răspuns scăzute. Totuși, există date noi privind imunoterapia dublă, care asociază ipilimumab și nivolumab în tumorile neuroendocrine avansate. Așteptăm rezultatele studiilor clinice care folosesc împreună diferite imunoterapii. Deși imunoterapia nu a avut până acum un rol important în tumorile neuroendocrine, progresele din laborator și din studiile clinice sunt foarte interesante.»