Nöroendokrin sistem, hormon üreten (endokrin) hücreler ve sinir hücrelerinden oluşmaktadır. Nöroendokrin hücreler çoğunlukla sindirim sistemi (mide, bağırsaklar gibi) ve akciğer gibi organlarda bulunmaktadır. Nöroendokrin tümörler, vücudun her yerinde görülebilmekle birlikte, sıklıkla gastrointestinal (mide-bağırsak) sistem, akciğer ve pankreasta bulunan nöroendokrin hücrelerde ortaya çıkan, nadir kanserlerdir.
Nöroendokrin tümörlerin çoğu erken evrelerde herhangi bir belirti göstermemekte ve büyümesi yıllar almaktadır. Bunun yanı sıra bazı türleri ise agresiftir ve hızlı büyüme özelliğine sahiptir. Bu durum tümörün zamanında tespit edilmesini ve kontrol altına alınmasını zorlaştırmaktadır.
Nöroendokrin tümörler konusunda ilgi çekici başlıklara gelin yakından bakalım.
Nöroendokrin tümörlerde hastalık gidişatı öngörülebilir mi?
Neden bazı nöroendokrin tümörlerin yavaş büyüdüğü ve diğerlerinin daha agresif olduğu hakkındaki mevcut bilimsel düşünce nedir?
“Tümörü oluşturan hücrelerin farklılaşma derecesi ve kanserin kaçıncı evrede olduğu en önemli prognostik (hastalığın gidişatını öngören) belirteçlerdir.
Zayıf bir farklılaşma geçiren,yani olgunlaşmamış nöroendokrin tümör hücreleri ile iyi farklılaşma gösterenler bazı patolojik benzerliklere sahip olsalar da biyolojik ve klinik olarak tamamen farklı özelliklere sahiptirler. Örneğin, zayıf farklılaşma geçiren nöroendokrin kanserler TP53, RB1 ve NRAS genlerindeki mutasyonlarla karakterize edilmektedir. Öte yandan tamamen farklılaşma geçiren (olgunlaşan) tümör hücreleri sıklıkla kromatinin yeniden şekillenmesinde rol alan gen değişiklikleri ile karakterize edilir ve pek çok durumda bu tümör türleri belirgin bir onkojenik mutasyona sahip değildir.
Bu farklılıklarla birlikte, iyi farklılaşma gösteren nöroendokrin tümörler kendi içinde farklı özellikler sergileyen heterojen / karma bir yapıya sahiptir ve hastalık gidişatı, tümör derecesine ve tümörün ortaya çıktığı birincil bölgeye bağlıdır. Örneğin, ince bağırsakta gözlenen nöroendokrin tümörler oldukça yavaş büyümekle birlikte metastaz yaparak vücudun farklı bölgelerine yayılma eğilimindedir. Diğer yandan rektal (kalın bağırsağın son kısmı) nöroendokrin tümörler yüzeysel ve iyi huylu olma eğilimindeyken, metastaz yaptıklarında genellikle daha agresif olmaktadırlar. Bu farklılıklar nedeni ile tümörün köken aldığı birincil bölgeye bağlı olarak nöroendokrin tümörler değerlendirilmeli ve tedavi yaklaşımı buna göre tasarlanmalıdır. Genotip (genetik yapı) ve fenotip (hücresel görüntü) arasındaki ilişkiyi belirlemede yolun çok başındayız ancak epigenetik değişikliklerin tümör oluşumunda önemli bir rol oynadığı her geçen gün daha belirgin hale gelmekte.”
Erken tanı meselesi
Nöroendokrin tümörler erken dönemde belirti vermeme eğilimindedir. Ancak erken tespit edildiğinde bu tümörlerin tedavisinin olumlu sonuçlandığını biliyoruz. Nöroendokrin tümörlerin erken teşhisinde neredeyiz?
"Bu tümör çeşidi için erken teşhis oldukça karmaşık bir sorun. Bunun nedeni ilerleme göstermeyen ve bu nedenle herhangi bir semptoma (belirtiye) neden olmayan türlerinin olması. Bu nedenle, klinik olarak önemli nöroendokrin tümörlerin nadirliği göz önüne alındığında, bir aile öyküsü, genetik von Hippel-Lindau sendromu veya çoklu endokrin neoplazi dışında, belirtisiz veya henüz belirti vermeyen nöroendokrin tümörleri tanımlamak için rutinde kullanılan bir tarama protokolü yoktur.
Öte yandan ciddi ve uzun yıllar belirtili olarak ilerleyen ve uygun bir şekilde tedavi edilmeyen hastalarla ilgili ciddi problemler bulunmakta. İrritabl bağırsak, kronik ishal veya tıkalı bağırsak gibi belirti ve bulgular, nöroendokrin tümörlerle ilgisi olmadığı düşünülerek gözden kaçabilir. Bu nedenle, doktorların bu belirti ve bulguların olası temel nedenlerinin farkında olması, doğru tedavinin tanımlanmasında son derece önemlidir."
Hastalığın yaygın olarak görüldüğü bölgeler ve tedavide son gelişmeler
Nöroendokrin tümörlerin en yaygın gözlendiği bölgeler ve tedavi stratejileri nedir?
"İnce bağırsak, metastatik nöroendokrin tümörlerin en yaygın köken aldığı birincil bölgedir. Somatostatin reseptörlerinin üretildiği nöroendokrin tümörlerin birinci basamak tedavisi olarak somatostatin analogları kullanılmaktadır. Bu analoglar aynı zamanda nöroendokrin tümörlerin bir alt kümesi olan karsinoid tümörlerin karaciğer metastazlarında ortaya çıkan bir klinik tablo olan karsinoid sendromu için de önemli bir tedavi seçeneğidir. Somatostatin analogları, hem tümör büyümesini kontrol etmekte hem de karsinoid sendromunun hafifletilmesi amacı ile kullanılır.
Aynı zamanda tümör hacmini azaltmaya yönelik uygulanan debulking cerrahisi de ana tümör de dahil olmak üzere metastatik evredeki hastalarda belirti ve bulguları azaltmak için düşünülmektedir. Karaciğerde gözlenen nöroendokrin tümörler için, radyofrekans ablasyonu (yakma tedavisi) veya hepatik arter embolizasyonu sıklıkla uygulanmaktadır. İkinci basamak tedavisi genellikle lütesyum-177 (Lu-177) dotatate kullanılan peptid reseptör radyoterapisidir. Pankreasta gözlenen metastatik somatostatin reseptörlerinin üretildiği nöroendokrin tümörleri için de somatostatin analogları kullanıyoruz.
- İlgili konu: Nöroendokrin tümörlerin tedavisi için Lutesyum 177 FDA onayı aldı
Bunun yanında everolimus, sunitinib, kemoterapi ve Lu-177 dotatate diğer tedavi seçenekleri olarak düşünülmektedir. Ancak, farklı tedavi seçeneklerinin karşılaştırıldığı tamamlanmış bir çalışma bulunmamaktadır. Bu durum tedavi seçeneklerinden hangisinin ne sıra ile kullanılacağına karar vermeyi zorlaştırmaktadır. Ancak eğer kanser agresif seyrediyorsa, genellikle kapesitabin ve temozolomid adlı kemoterapileri tercih ediyoruz.”
Klinik çalışmalar
“Nöroendokrin tümör teşhisi konulan geniş bir hasta popülasyonu ile güçlü bir klinik araştırma portföyüne sahibiz. Progresif (agresif, ilerleyici) nöroendokrin tümörler için lenvatinib ile birlikte pemprolizumabın kullanıldığı ve kabozantinibin plasebo ile karşılaştırıldığı araştırmalar yürütülmektedir. Dikkat çeken bir diğer çalışmada kimerik antijen reseptör (CAR) T-hücrelerinin nöroendokrin tümörlerdeki etkinliği araştırılmaktadır. Yine dikakt çeken bir diğer çalışmada da tek immünoterapi (PD-1 baskılayıcı ajan) kullanmakta, fakat yanıt oranlarının düşük olduğu tespit edildi.. Bununla birlikte, ileri evre nöroendokrin tümörlerinde ikili immünoterapinin (ipilimumab ve nivolumabın) birlikte kullanıldığı immünoterapiye ilişkin yeni veriler bulunmaktadır. Farklı immünoterapilerin birlikte kullanıldığı klinik çalışmaların sonuçlarını bekliyoruz. İmmünoterapi bugüne kadar nöroendokrin tümörlerde önemli bir rol oynamamış olsa da, laboratuvardaki ve klinik çalışmalardaki ilerlemeler son derece heyecan vericidir.”
