Ein neuer immuntherapeutischer Ansatz bei Kopf-Hals-Krebs

Plattenepithelkarzinome des Kopf-Hals-Bereichs entstehen in den Epithelzellen (der Schleimhaut), die Mund, Nase und Rachen auskleiden. Kopf-Hals-Tumoren sind schwer zu behandeln und erfordern hoch spezialisierte Fachkenntnisse sowie einen multidisziplinären Ansatz: In diesen anatomisch eng benachbarten Regionen befinden sich auf begrenztem Raum zahlreiche Organe sowie unmittelbar angrenzende lebenswichtige Nerven und Gefäße. Hinzu kommt die Sichtbarkeit der Kopf-Hals-Region.

PD-1 und PD-L1 sind auf der Zelloberfläche befindliche Kontrollpunkte des Immunsystems. Speziell gegen diese Moleküle entwickelte Hemmer gehören zu den Krebs-Immuntherapien der neuen Generation.

Zusammen mit Chemotherapie ist eine PD-1-hemmende Immuntherapie (Nivolumab und Pembrolizumab) zu einer der grundlegenden Behandlungen bei wiederkehrendem oder metastatischem Kopf-Hals-Krebs geworden. Pembrolizumab ist durch die im Juni 2019 erhaltene FDA-Zulassung sogar zum Standard bei Patienten mit fortgeschrittenem oder wiederkehrendem, PD-L1-positivem Plattenepithelkarzinom des Kopf-Hals-Bereichs für die Erstlinienbehandlung geworden. Allerdings lassen die niedrigen Ansprechraten, die beobachtete Ansprechdauer und das Risiko einer Hyperprogression (eines raschen Fortschreitens des Krebses) vermuten, dass diese Krebsart gegen eine PD-1-Hemmung resistent sein könnte. Außerdem werden Rückfälle (Wiederauftreten) häufig beobachtet. Um diese Schwierigkeiten zu überwinden und eine wirksamere Behandlung zu finden, schlossen sich Wissenschaftler des UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center und der UCLA School of Dentistry zusammen. In einer Studie an einem Mausmodell setzten sie eine Anti-PD1-Immuntherapie gemeinsam mit einem Hemmer des BMI1-Proteins namens PTC209 ein. Die Ergebnisse zeigen, dass das Krebswachstum und die Ausbreitung erfolgreich gestoppt, Rückfälle verhindert und Krebsstammzellen beseitigt wurden.

BMI1 ist ein Protein der Polycomb-Gruppe (PcG), das die epigenetische Kontrolle der Zelldifferenzierung und Zellvermehrung gewährleistet und bei der Selbsterneuerung von Krebsstammzellen eine entscheidende Rolle spielt.

Die Forschenden verwendeten ein Mausmodell, das die Entwicklung und Metastasierungsfähigkeit des Plattenepithelkarzinoms im Kopf-Hals-Bereich nachbildet und es ermöglicht, in einer intakten Tumormikroumgebung BMI1-positive Krebsstammzellen zu verfolgen. Im Experiment wurde das BMI1-Protein durch pharmakologische oder genetische Techniken gehemmt und funktionslos gemacht. Für beide Situationen wurde die Wirksamkeit einer Kombinationsbehandlung mit einem PD1-Hemmer auf BMI1-positive Krebsstammzellen geprüft.

Die Forschenden fassen die Versuchsergebnisse so zusammen: „Wir stellten hier fest, dass eine Kombinationstherapie aus Anti-PD1 und Cisplatin zwar das Wachstum von Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich unterdrückt, bei diesen Tumoren jedoch eine Anreicherung BMI1-positiver Krebsstammzellen auftritt. Dagegen zeigten wir in den Versuchsgruppen, in denen das BMI1-Protein pharmakologisch oder genetisch funktionslos gemacht und ein PD1-Hemmer eingesetzt wurde, eine Unterdrückung metastatischer Plattenepithelkarzinome des Kopf-Hals-Bereichs und ein verringertes Rückfallrisiko.“

Die Hemmung des BMI1-Proteins regt durch die Beseitigung von BMI1 und Krebsstammzellen die Rekrutierung von Zellen der erworbenen Immunantwort, nämlich der wichtigen CD8+ T-Zellen, in die Tumorumgebung und die Bildung einer starken Immunantwort gegen den Tumor an.

Zusammenfassend zeigt diese Arbeit, dass eine auf BMI1-Proteine abzielende Immuntherapie durch die Aktivierung der Immunität gegen den Tumor Krebsstammzellen beseitigt. Es ist die erste präklinische Studie, die hierfür Belege liefert. Diese Ergebnisse sind vielversprechend für Patienten mit Kopf-Hals-Krebs, die mit einem PD1-Hemmer behandelt wurden, später jedoch eine Therapieresistenz entwickelten.