Baş-Boyun kanserleri için yeni bir immünoterapi yöntemi

Baş ve boyun yassı hücreli kanserleri ağız, burun ve boğaz bölgelerini döşeyen epitel hücrelerde (mukozada) gelişir. Baş ve boyun kanserleri bu anatomik bölgelerin yakın komşuluğu, sınırlı bir alanda çok sayıda organ ve bunlarla yakın komşuluk içinde hayati sinir ve damarlar barındırması, ayrıca baş-boyun bölgesinin görünürlüğü sebebi ile tedavisi zorlu olan, ileri uzmanlık ve multidisipliner yaklaşım gerektiren kanserlerdir.

PD-1 ve PD-L1, hücre yüzeyinde bulunan bir bağışıklık sistemi kontrol noktalarıdır ve bu moleküllere özgü tasarlanan baskılayıcılar, yeni nesil kanser immünoterapileridir.

Kemoterapi ile birlikte PD-1 baskılayıcı immünoterapi (nivolumab ve pembrolizumab) tekrarlayan veya metastatik baş ve boyun kanserlerinin temel tedavilerden biri haline gelmiştir; hatta pembrolizumab, Haziran 2019'da aldığı FDA onayı ile, ileri evre veya tekrarlayan, PD-L1 pozitif, yassı hücreli baş-boyun kanserli hastaların birinci basamak tedavisi için standart olmuştur. Ancak, yanıt oranları düşük olmakla birlikte, gözlenen yanıt süreleri ve hiperprogresyon (kanserde hızlı ilerleme) riski, bu kanserin PD-1 baskılamasına karşı dirençli olabileceğini düşündürmektedir. Ayrıca nüksetme (tekrarlama) sıklıkla gözlenmektedir. Bu olumsuzlukları ortadan kaldırmak ve daha etkili bir tedavi yönteminin bulunması için UCLA Jonsson Kapsamlı Kanser Merkezi ve UCLA Diş Hekimliği Fakültesi’ndeki bilim insanları bir araya geldi. Fare modeli kullanarak yürüttükleri çalışmada, araştırmacılar anti-PD1 immünoterapisi ile birlikte BMI1 proteinini işlevini baskılayan PTC209 isimli ajanı birlikte kullandılar. Sonuçlar, kanser büyümesini ve yayılmasını başarı ile durdurarak, kanser tekrarının önlediğini ve kanser kök hücrelerini ortadan kaldırdığını göstermektedir.

Polycomb grubu (PcG) proteini olan BMI1, hücre farklılaşması ve çoğalmasında epigenetik kontrolü sağlamakta ve kanser kök hücresinin kendini yenilemesinde kritik bir rol oynamaktadır.

Araştırmacılar, yassı hücreli baş-boyun kanserinin gelişimini ve metastaz yeteneğini taklit eden, bütünlüğünü koruyan bir tümör mikroçevresinde BMI1-pozitif kanser kök hücrelerinin takibine izin veren bir fare modeli kullandılar. Deneyde, BMI1 proteini farmakolojik veya genetik tekniklerle baskılanarak işlevsiz hale getirildi. Her iki durum için de PD1 baskılayıcı ajan kombine tedavisi uygulanarak, BMI1 pozitif kanser kök hücrelerindeki etkinliği test edildi.

Araştırmacılar deney sonuçlarını şu sözlerle özetliyor; “Burada, anti-PD1 ve sisplatin kombinasyon tedavisinin yassı hücreli baş-boyun kanseri büyümesini baskılarken, bu tür baş-boyun kanserlerinde BMI1 pozitif kanser kök hücrelerinin zenginleştiğini tespit ettik. Bunun aksine, BMI1 proteinin farmakolojik ve genetik olarak işlevsiz hale getirildiği ve PD1 baskılayıcı ajanının kullanıldığı deney setinde, metastatik yassı hücreli baş-boyun kanserinin baskılandığını ve tekrarlama riskinin azaldığını kanıtladık.”

BMI1 proteinin baskılanması, BMI1 ve kanser kök hücrelerini ortadan kaldırarak kazanılmış bağışık yanıtın önemli bir hücresi olan CD8+ T hücrelerinin tümör ortamına çekilmesini ve tümöre karşı güçlü bir bağışık yanıtın oluşmasını uyarmaktadır.

Sonuç olarak bu çalışma, BMI1 proteinlerini hedefleyen immünoterapinin, tümöre karşı bağışıklığı aktive ederek kanser kök hücrelerini ortadan kaldırdığına dair kanıt sunan ilk klinik öncesi çalışmadır. Bu sonuçlar, PD1 baskılayıcı ajanı ile tedavi edilen ancak daha sonra tedaviye direnç gösteren baş ve boyun kanseri hastaları için umut vericidir.