Immuntherapie Pembrolizumab erhält FDA-Zulassung für die Erstlinientherapie bei fortgeschrittenem Kopf-Hals-Krebs

Am 10. Juni 2019 erteilte die US-amerikanische Lebens- und Arzneimittelbehörde (FDA) bei metastasiertem oder operativ nicht entfernbaren wiederkehrendem Plattenepithelkarzinom des Kopf-Hals-Bereichs die Zulassung zur Erstlinienbehandlung mit dem Medikament Pembrolizumab (Keytruda), einer Immuntherapie .

Pembrolizumab wurde bei einem PD-L1 -Wert ≥1 (Combined Positive Score [CPS] ≥1) für alle Patienten in Kombination mit Platin und Fluorouracil (FU) sowie als Einzelwirkstoff zugelassen.

Die folgende Abbildung zeigt die Einteilung der anatomischen Regionen, in denen Kopf-Hals-Krebs auftreten kann:

Die KEYNOTE-048-Studie

Die Zulassung beruhte auf einer randomisierten, multizentrischen, dreiarmigen, offenen, aktiv kontrollierten klinischen Studie mit 882 Patienten mit Plattenepithelkarzinom des Kopf-Hals-Bereichs, die für ihre metastasierte oder wiederkehrende Erkrankung zuvor keine systemische Therapie erhalten hatten. Die Studie hieß KEYNOTE-048.

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1:1 zufällig 3 Armen zugeteilt, um eine der folgenden Behandlungen zu erhalten:

• Pembrolizumab als Einzelwirkstoff
• Pembrolizumab, Carboplatin oder Cisplatin und FU
• Cetuximab, Carboplatin oder Cisplatin und FU

Außerdem wurden die Patienten nach folgenden Kriterien in Untergruppen eingeteilt:

• PD-L1-Positivität (Tumor Proportion Score [TPS] ≥% 50 oder <% 50),
• HPV-Status (positiv oder negativ) und
• ECOG-Performance-Status (0 vs. 1).

Das wichtigste Wirksamkeitsmaß der Studie war das Gesamtüberleben.

Die Studie ergab:

• Bei Patienten mit Pembrolizumab plus Chemotherapie zeigte sich gegenüber Cetuximab plus Chemotherapie eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens.
• Das mediane Gesamtüberleben betrug im Arm Pembrolizumab plus Chemotherapie 13.0 Monate und im Arm Cetuximab plus Chemotherapie 10,7 Monate (HR 0.77;% 95 CI: 0.63, 0.93; p = 0.0067).
• Die Ergebnisse waren in der Untergruppe PD-L1 ≥20 und der Untergruppe PD-L1 ≥1 ähnlich.
• Verglichen mit Cetuximab plus Chemotherapie wurden unter Pembrolizumab als Einzelwirkstoff in den Untergruppen mit Plattenepithelkarzinom des Kopf-Hals-Bereichs und PD-L1 ≥1 beziehungsweise PD-L1 ≥20 statistisch signifikante Verbesserungen des Gesamtüberlebens beobachtet. In der Untergruppe PD-L1 ≥1 betrug das mediane Gesamtüberleben im Pembrolizumabarm 12.3 Monate und im Arm Cetuximab plus Chemotherapie 10.3 Monate (HR 0.78;% 95 CI: 0.64, 0.96; p = 0.0171). Für die Untergruppe PD-L1 ≥20 betrug das mediane Gesamtüberleben im Pembrolizumabarm 14.9 Monate und im Arm Cetuximab plus Chemotherapie 10.7 Monate (HR 0.61;% 95 CI: 0.45, 0.83; p = 0.0015).
• In keiner Untergruppe gab es einen signifikanten Unterschied im progressionsfreien Überleben (ohne Fortschreiten) zwischen einem pembrolizumabhaltigen Arm und dem Arm Cetuximab plus Chemotherapie.

Nebenwirkungen

In KEYNOTE-048 waren bei ≥ %20 der Patienten unter Pembrolizumab allein Müdigkeit, Verstopfung und Hautausschlag die häufigsten Nebenwirkungen. In KEYNOTE-048 waren bei ≥ %20 der Patienten unter Pembrolizumab mit Chemotherapie Übelkeit, Müdigkeit, Verstopfung, Erbrechen, Schleimhautentzündung, Durchfall, verminderter Appetit, Stomatitis und Husten die häufigsten Nebenwirkungen.

Die empfohlene Pembrolizumab-Dosis für Patienten mit Plattenepithelkarzinom des Kopf-Hals-Bereichs beträgt bei Patienten ohne Krankheitsprogression oder nicht hinnehmbare Nebenwirkungen für bis zu 24 Monate alle 3 Wochen als intravenöse Infusion (über eine Vene) alle 30 Minuten 200 mg.

Diese Studie, die die Aktivität der Immuntherapie in der Erstlinie zeigt, lässt sich mit der 2008 im NEJM veröffentlichten Studie vergleichen, die die bisherige Standardbehandlung für Patienten mit metastasiertem oder wiederkehrendem Kopf-Hals-Krebs beschrieb, der EXTREME-Studie . Die EXTREME-Studie zeigte erstmals, dass das Dreifachregime aus Platin + 5FU + Cetuximab dem Zweifachregime aus Platin + 5FU überlegen ist; sie verlängerte die mediane Lebenserwartung dieser Patientengruppe von 7 auf etwa 10 Monate.

Vergleichen wir nun die Ergebnisse dieser beiden wegweisenden Studien in der Geschichte des Kopf-Hals-Krebses:

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