Immuntherapie zeigte auch bei Lungenkrebs im Frühstadium sehr wirksame Ergebnisse

Für das frühe nichtkleinzellige Lungenkarzinom (KHDAK) ist eine neoadjuvante (präoperative, tumorverkleinernde) Chemotherapie die Standardbehandlung. Für ihre Ergänzung durch eine Immuntherapie wurden kürzlich sehr positive Ergebnisse berichtet. The Lancet Oncology veröffentlichte eine klinische Phase-II-Studie, die überwiegend Patienten mit Stadium IIIA eines KHDAK einschloss und zeigte, wie stark die Ergänzung der Zweifach-Chemotherapie aus nab-Paclitaxel plus Carboplatin durch die Immuntherapie Atezolizumab die Erkrankungsergebnisse verbesserte.

Dieses experimentelle neoadjuvante Behandlungsschema mit Immuntherapie und die anschließende standardmäßige Lungenkrebsoperation waren sicher und durchführbar, ohne behandlungsbedingte Verzögerungen des Eingriffs; bei 27 der 30 aufgenommenen Patienten konnte eine R0-Resektion (vollständige Tumorentfernung) durchgeführt werden, und schwere postoperative Komplikationen (mögliche Probleme) nahmen nicht deutlich zu.

Als auffälligstes Ergebnis der Studie war die Wirksamkeit mit einem Rückgang von N2 auf N0 (Verschwinden pathologischer Lymphknoten) bei 11 von 19 Patienten (58%), einer Rate wesentlichen pathologischen Ansprechens von 57% und einem vollständigen pathologischen Ansprechen bei 33% vielversprechend.

Nach einer neoadjuvanten Chemotherapie ist das pathologische Ansprechen ein Surrogat-/intermediärer Endpunkt für die Wirksamkeit bei der Behandlung eines frühen KHDAK. Es ist jedoch nicht nachgewiesen, ob das pathologische Ansprechen nach neoadjuvanter Immuntherapie als Surrogatendpunkt für ein besseres Überleben nach einer Lungenkrebsoperation verwendet werden kann.

Immuntherapie bei Lungenkrebs im Frühstadium

Zahlreiche klinische Studien der Phasen I bis III untersuchen neoadjuvante und / oder Erhaltungsimmuntherapie beim frühen KHDAK. Eine immunbasierte neoadjuvante Behandlung hat gegenüber einer adjuvanten Therapie mehrere theoretische Vorteile für das Immunsystem, um eine verborgene metastatische Erkrankung wirksamer zu beseitigen: Sie kann eine reichhaltige Quelle an Neoantigenen im Primärtumor, die Hemmung tumorinfiltrierender Lymphozyten über den PD-1-Checkpoint sowie eine intakte regionale Immunumgebung einschließlich Primärtumor und Lymphknotendrainagesystem bereitstellen. Ein präklinisches Versuchsmodell zeigte eine höhere Wirksamkeit der neoadjuvanten gegenüber der adjuvanten Immuntherapie.

Beim frühen KHDAK hatten wir bereits gesehen, dass eine neoadjuvante Immuntherapie mit einzelnen Wirkstoffen – Nivolumab, Pembrolizumab oder Atezolizumab – sicher und durchführbar war und nach 2 Behandlungszyklen bei einer beträchtlichen Zahl ein wesentliches pathologisches Ansprechen bewirkte. Außerdem wurden in der NEOSTAR-Studie 5-8 Zyklen einer kombinierten neoadjuvanten Behandlung mit Nivolumab und Ipilimumab untersucht. Interessanterweise legt diese neue Studie nahe, dass die Ergänzung einer neoadjuvanten Chemotherapie durch Immuntherapie wirksamer sein könnte.

Die Tumormikroumgebung verstehen

PD-1-Checkpoint-Inhibitoren haben das 5-Jahres-Überleben beim fortgeschrittenen KHDAK deutlich verbessert. Vor den Immuntherapien lag das 5-Jahres-Überleben beim "fortgeschrittenen" KHDAK bei etwa 10%; inzwischen ist es auf etwa 25% gestiegen. Wie lassen sich die Überlebensraten bei fortgeschrittenem Lungenkrebs und anderen soliden / Organkrebserkrankungen weiter erhöhen? Dafür müssen wir umfassend verstehen, welchen Beitrag

• die Tumorbiologie,
• T-Zellen,
• B-Zellen,
• natürliche Killerzellen,
• regulatorische T-Zellen,
• myeloide Suppressorzellen,
• das Mikrobiom (die Darmflora),
• das Entkommen vor dem Immunsystem und
• die Tumormikroumgebung

zum Ansprechen auf die Immuntherapie leisten.

Die üblichen kleinen Biopsien, die wir zur Krebsdiagnose entnehmen, sind für die Analyse von Neoantigenen (neuen, vom Tumor produzierten Proteinen), der Tumormikroumgebung sowie von T- und B-Zellgruppen nicht geeignet / ausreichend. Neoadjuvante Immuntherapiestrategien beim frühen KHDAK bieten dagegen im Hinblick auf die Immuntherapieresistenz einzigartige Möglichkeiten, ausreichend Tumorgewebe zu sammeln und Faktoren des Ansprechens sowie Resistenzmechanismen zu untersuchen, da der Tumor bei der Operation nach der Behandlung vollständig entfernt wird. Beispielsweise zeigte diese Studie für die beim fortgeschrittenen KHDAK mit einer Resistenz gegen die PD-1-Checkpoint-Therapie assoziierte STK11 Mutation in drei Tumoren, dass zwischen PD-L1-positiven und negativen Tumoren kein wesentlicher Unterschied in der Rate des pathologischen Ansprechens und kein wesentliches pathologisches Ansprechen vorlag. Damit wurde erneut deutlich, dass die STK11-Mutation mit Immuntherapieresistenz zusammenhängt.

Forscher sollten in klinischen Studien zur neoadjuvanten Immuntherapie beim frühen KHDAK versuchen, ausreichende Mengen an Blut und insbesondere Tumorproben zu gewinnen. Die Analyse der Tumormikroumgebung nach einer PD-1-Checkpoint-Therapie könnte uns zu den nächsten wirksameren Behandlungen sowohl für frühe als auch für fortgeschrittene KHDAK führen.

Warum sollten wir optimistisch sein?

Diese Studie, die Atezolizumab zu nab-Paclitaxel plus Carboplatin für die neoadjuvante Behandlung von Lungenkrebs im Frühstadium ergänzt, sowie neoadjuvante Studien, die Chemotherapie mit einer PD-1-Checkpoint-Therapie kombinieren, etwa die NADIM-Studie mit Nivolumab, berichten beeindruckende Raten eines wesentlichen pathologischen Ansprechens. Es gibt Anlass zur Hoffnung, dass die Integration der Immuntherapie in standardmäßige Operations- und Chemotherapieschemata beim frühen KHDAK zu besseren Überlebensergebnissen führen wird. Werden die Ergebnisse dieser frühen klinischen Studien in umfangreichen klinischen Phase-III-Studien mit zufälliger Patientenaufnahme bestätigt, wird der Einsatz von Immuntherapien bei der neoadjuvanten Behandlung des frühen KHDAK in naher Zukunft zum Standard werden.