Imunoterapia a demonstrat rezultate foarte eficiente și în cancerul pulmonar în stadiu precoce

Pentru stadiile precoce ale cancerului pulmonar fără celule mici(NSCLC), au fost raportate recent rezultate foarte favorabile privind adăugarea la tratamentul standard, chimioterapia neoadjuvantă (pentru reducerea tumorii înainte de operație), a imunoterapiei. The Lancet Oncologya publicat un studiu clinic de fază II, care a inclus în principal pacienți în stadiul IIIA cu NSCLC și a evaluat asocierea nab-paclitaxel plus carboplatină cu imunoterapia atezolizumab, demonstrând în ce măsură adăugarea ei la chimioterapia dublă a îmbunătățit rezultatele bolii.

Această schemă experimentală de tratament neoadjuvant cu imunoterapie, urmată de operația standard pentru cancer pulmonar, a fost sigură și fezabilă, fără întârzieri ale operației legate de tratament; 27 dintre cei 30 de pacienți înscriși au putut fi supuși unei rezecții R0 (îndepărtarea completă a tumorii), fără o creștere evidentă a complicațiilor postoperatorii grave (problemelor posibile).

Ca rezultat cel mai remarcabil al studiului, eficacitatea a fost promițătoare, cu regresie de la N2 la N0 (dispariția patologiei ganglionare) la 11 dintre 19 pacienți (58%), o rată de răspuns patologic major de 57% și un răspuns patologic complet la 33% dintre pacienți.

După chimioterapia neoadjuvantă, răspunsul patologiceste un obiectiv surogat / intermediar pentru eficacitate în tratamentul NSCLC în stadiu precoce. Totuși, nu s-a demonstrat că răspunsul patologic după imunoterapia neoadjuvantă poate fi utilizat ca obiectiv surogat pentru o supraviețuire mai bună după operația pentru cancer pulmonar.

Imunoterapia pentru cancerul pulmonar în stadiu precoce

Numeroase studii clinice de fază I până la IIIexaminează imunoterapia neoadjuvantă și / sau de întreținere în NSCLC în stadiu precoce. Tratamentul neoadjuvant bazat pe imunitate are, în comparație cu tratamentul adjuvant, mai multe avantaje teoretice pentru sistemul imunitar, care ar putea fi mai eficient în eliminarea bolii metastatice ascunse: el poate oferi o sursă bogată de neoantigene din tumora primară, suprimarea limfocitelor care infiltrează tumora prin punctul de control PD-1 și un mediu imunitar regional intact, inclusiv tumora primară și sistemul de drenaj ganglionar. Un model experimental preclinic a arătat că administrarea neoadjuvantă este mai eficientă decât imunoterapia adjuvantă.

Anterior, în NSCLC în stadiu precoce, observaserăm că imunoterapia neoadjuvantă cu un singur agent, nivolumab, pembrolizumab sau atezolizumab, este sigură și fezabilă și produce un număr important de răspunsuri patologice majore după 2 cicluri de tratament. De asemenea, în studiul NEOSTAR fuseseră examinate 5-8 cicluri de nivolumab și ipilimumab neoadjuvante combinate. Interesant este că acest nou studiu sugerează că adăugarea imunoterapiei la chimioterapia neoadjuvantă ar putea fi mai eficientă.

Înțelegerea micromediului tumoral

Inhibitorii punctului de control PD-1au adus o îmbunătățire semnificativă a supraviețuirii la 5 ani în NSCLC avansat. Înaintea imunoterapiilor, supraviețuirea la 5 ani în NSCLC «avansat» era în jur de 10%, iar astăzi a crescut la aproximativ 25%. Cum putem crește și mai mult ratele de supraviețuire în cancerul pulmonar avansat și în alte cancere solide / ale organelor? Pentru aceasta, trebuie să înțelegem în detaliu contribuția următoarelor elemente:

• biologia tumorii,
• celulele T,
• celulele B,
• celulele ucigașe naturale,
• celulele T reglatoare,
• celulele supresoare de origine mieloidă,
• microbiomul (flora intestinală),
• evitarea sistemului imunitar și
• micromediul tumoral

și modul în care acestea contribuie la răspunsul la imunoterapie.

Biopsiile mici standard pe care le recoltăm pentru diagnosticul cancerului nu sunt adecvate / suficiente pentru analiza neoantigenelor (proteine noi produse de tumoră), a micromediului tumoral și a grupurilor de celule T și B. În schimb, strategiile de imunoterapie neoadjuvantă în NSCLC precoce oferă oportunități unice de a studia rezistența la imunoterapieși factorii asociați răspunsului și mecanismelor sale, prin recoltarea unei cantități suficiente de țesut tumoral, deoarece tumora este îndepărtată complet prin operația efectuată după tratament. De exemplu, studiul a examinat o modificare asociată cu rezistența la tratamentul prin punctul de control PD-1 în NSCLC avansat; în cazul genei STK11, mutațiaera prezentă în trei tumori. Au fost comparate și tumorile PD-L1 pozitive și negative, fără o diferență semnificativă a ratei de răspuns patologic; în cele trei tumori cu mutație nu s-a observat niciun răspuns patologic major. Astfel, s-a clarificat încă o dată că mutația STK11 este asociată cu rezistența la imunoterapie.

Cercetătorii ar trebui să încerce să colecteze cantități adecvate de sânge și, în special, probe tumorale în studiile clinice de imunoterapie neoadjuvantă în NSCLC precoce. Analiza micromediului tumoral după tratamentul prin punctul de control PD-1 ne-ar putea conduce către următoarele tratamente mai eficiente, atât pentru NSCLC precoce, cât și pentru cel avansat.

De ce ar trebui să fim optimiști?

Acest studiu, care adaugă atezolizumab la nab-paclitaxel plus carboplatină în tratamentul neoadjuvant al cancerului pulmonar precoce, și studiile neoadjuvante care combină chimioterapia cu tratamentul prin punctul de control PD-1, precum studiul NADIM cu nivolumab, raportează rate impresionante de răspuns patologic major. Există motive să fim optimiști că includerea imunoterapiei în schemele standard de chirurgie și chimioterapie pentru NSCLC precoce va îmbunătăți supraviețuirea. Dacă rezultatele acestor studii clinice timpurii sunt confirmate în studii ample, randomizate, de fază III, utilizarea imunoterapiilor în tratamentul neoadjuvant al NSCLC precoce va deveni standard în viitorul apropiat.