İmmunoterapiya erkən mərhələ ağciyər xərçəngində də olduqca təsirli nəticələr göstərdi

Erkən mərhələ kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçənginin (KHDAK) standart müalicəsi olan neoadjuvant (əməliyyatdan əvvəl kiçildici) kimyaterapiyaya immunoterapiyanı daxil etmək barədə yaxın zamanda olduqca müsbət nəticələr bildirildi. The Lancet Oncologyjurnalında dərc edilən faza-II klinik tədqiqata əsasən mərhələ IIIA KHDAK xəstələri daxil edildi və nab-paklitaksel üstəgəl karboplatin ikili kimyaterapiyasına atezolizumab adlı immunoterapiyanın əlavə edilməsinin xəstəlik nəticələrini nə qədər yaxşılaşdırdığı göstərildi.

Tətbiq edilən bu eksperimental immunoterapiyalı neoadjuvant müalicə rejimi və ardınca standart ağciyər xərçəngi əməliyyatıcərrahiyyə üçün müalicəyə bağlı gecikmə olmadan təhlükəsiz və tətbiq edilə bilən idi; qeydiyyatlı 30 xəstədən 27-sinə R0 rezeksiya (şişin tam çıxarılması) tətbiq edildi və ciddi əməliyyatsonrası fəsadlarda (mümkün problemlərdə) aydın artım yox idi.

Tədqiqatın ən diqqətçəkən nəticəsi kimi, 19 xəstənin 11-ində (% 58) N2-dən N0-a geriləmə (patoloji limfa düyünlərində yoxolma), %57 böyük patoloji cavab nisbəti və %33-ündə tam patoloji cavab ilə effektivlik ümidverici idi.

Neoadjuvant kimyaterapiyadan sonra patoloji cavaberkən mərhələ KHDAK müalicəsində effektivlik üçün surroqat/aralıq sonlanma nöqtəsidir. Lakin neoadjuvant immunoterapiyadan sonra patoloji cavabın ağciyər xərçəngi cərrahiyyəsindən sonrakı daha yaxşı sağqalım üçün surroqat sonlanma nöqtəsi kimi istifadəsi sübut edilməyib.

Erkən mərhələ ağciyər xərçəngi üçün immunoterapiya

Çoxsaylı faza I-dən III-ə qədər klinik tədqiqaterkən mərhələ KHDAK-da neoadjuvant və / və ya saxlayıcı immunoterapiyanı araşdırır. İmmun əsaslı neoadjuvant müalicə, adjuvant müalicə ilə müqayisədə, gizli metastatik xəstəliyi aradan qaldırmaq üçün daha təsirli immun sistemi baxımından bir sıra nəzəri üstünlüklərə malikdir: birincili şişdə zəngin neoantigen mənbəyi, PD-1 nəzarət nöqtəsi vasitəsilə şişə infiltrasiya edən limfositlərin basdırılması, birincili şiş və limfa düyünü drenaj sistemi daxil olmaqla sağlam regional immun mühit təmin edə bilər. Klinikadan əvvəlki təcrübə modeli adjuvant immunoterapiya ilə müqayisədə neoadjuvant tətbiqin daha təsirli olduğunu göstərdi.

Erkən mərhələ KHDAK-da əvvəllər tək agentli immunoterapiyalar — nivolumab, pembrolizumab və ya atezolizumab — ilə neoadjuvant immunoterapiyanın təhlükəsiz və tətbiq edilə bilən olduğunu, 2 müalicə dövründən sonra əhəmiyyətli sayda böyük patoloji cavab yaratdığını görmüşdük. Həmçinin 5-8 dövr kombinə neoadjuvant nivolumab və ipilimumab NEOSTAR tədqiqatında araşdırılmışdı. Maraqlıdır ki, bu yeni tədqiqat neoadjuvant kimyaterapiyaya immunoterapiya əlavə edilməsinin daha təsirli ola biləcəyini düşündürür.

Şişin mikromühitini anlamaq

PD-1 nəzarət nöqtəsi inhibitorlarıirəliləmiş mərhələ KHDAK-da 5 illik sağqalımda əhəmiyyətli yaxşılaşma təmin etmişdir. İmmunoterapiyalardan əvvəl “irəliləmiş mərhələ” KHDAK-da 5 illik sağqalım %10-larda olduğu halda, hazırda %25-lərə yüksəlmişdir. Bəs irəliləmiş mərhələ ağciyər xərçəngində və digər solid / orqan xərçənglərində sağqalım nisbətlərini necə daha çox artırmaq olar? Bunun üçün,

• şiş biologiyasının,
• T hüceyrələrinin,
• B hüceyrələrinin,
• təbii öldürücü hüceyrələrin,
• tənzimləyici T hüceyrələrinin,
• miyeloid mənşəli basdırıcı hüceyrələrin,
• mikrobiomun (bağırsaq florasının),
• immun sistemindən yayınmanın və
• şiş mikromühitinin

immunoterapiya cavabına necə töhfə verdiyini geniş şəkildə anlamalıyıq.

Xərçəng diaqnozu üçün aldığımız standart kiçik biopsiyalar neoantigenlərin (şişin istehsal etdiyi yeni zülalların), şiş mikromühitinin, T və B hüceyrə qruplarının təhlili üçün uyğun/yetərli deyil. Əvəzində erkən mərhələ KHDAK-da neoadjuvant immunoterapiya strategiyaları, immunoterapiyaya davamlılıqla əlaqəli cavab və mexanizmlərlə bağlı amilləri araşdırmaq üçün kifayət qədər şiş toxuması toplamağa bənzərsiz imkan yaradır, çünki müalicədən sonra edilən əməliyyatla şiş tam çıxarılır. Məsələn, bu tədqiqat irəliləmiş KHDAK-da PD-1 nəzarət nöqtəsi müalicəsinə davamlılıqla əlaqəli mutasiya olan STK11 mutasiyalı üç şişdə, PD-L1-müsbət və mənfi şişlər üçün patoloji cavab nisbətində əhəmiyyətli fərq olmadığını və heç bir böyük patoloji cavab olmadığını göstərmişdir. Yəni STK11 mutasiyasının immunoterapiyaya davamlılıqla əlaqəsi bir daha aydınlaşmışdır.

Tədqiqatçılar erkən mərhələ KHDAK-da neoadjuvant immunoterapiya klinik tədqiqatlarında uyğun miqdarda qan və xüsusilə şiş nümunələri toplamağa çalışmalıdır. PD-1 nəzarət nöqtəsi müalicəsindən sonra şiş mikromühitinin təhlili bizi həm erkən, həm irəliləmiş mərhələ KHDAK üçün növbəti daha təsirli müalicələrə aparar.

Niyə nikbin olmalıyıq?

Erkən mərhələ ağciyər xərçənginin neoadjuvant müalicəsi üçün nab-paklitaksel üstəgəl karboplatinə atezolizumab əlavə edən bu tədqiqat və nivolumab ilə NADIM tədqiqatı kimi kimyaterapiya üstəgəl PD-1 nəzarət nöqtəsi müalicəsini birləşdirən neoadjuvant tədqiqatlar təsirli böyük patoloji cavab nisbətləri bildirir. Erkən mərhələ KHDAK üçün standart cərrahiyyə və kimyaterapiya rejimlərinə immunoterapiya daxil edilməsinin sağqalım nəticələrini yaxşılaşdıracağına nikbin olmaq üçün səbəblər var. Bu erkən klinik tədqiqatların nəticələri geniş, xəstələrin təsadüfi daxil edildiyi faza-III klinik tədqiqatlarla təsdiqlənərsə, yaxın gələcəkdə erkən mərhələ KHDAK-nın neoadjuvant müalicəsində immunoterapiya istifadəsi standart olacaq.