Erken evre küçük hücreli dışı akciğer kanserinin (KHDAK) standart tedavisi olan neoadjuvan (ameliyat öncesi küçültücü) kemoterapi tedavisine immünoterapiyi dahil etmek için yakın zamanda oldukça olumlu sonuçlar bildirildi. The Lancet Oncology'de yayımlanan faz-II klinik araştırma, ağırlıklı olarak evre IIIA KHDAK'lı hastaları dahil etti ve nab-paklitaksel artı karboplatin ikili kemoterapisine, atezolizumab adlı immünoterapinin eklenmesinin hastalık sonuçlarını ne kadar geliştirdiğini gösterdi.

Uygulanan bu deneysel immünoterapili neoadjuvan tedavi rejimi ve ardından standart akciğer kanseri ameliyatı, cerrahi için tedaviye bağlı gecikme olmaksızın güvenli ve uygulanabilirdi; 30 kayıtlı hastadan 27'sine R0 rezeksiyon (tümörün tam çıkarılması) uygulanabildi ve ciddi ameliyat sonrası komplikasyonlarda (olası sorunlarda) belirgin bir artış yoktu.

Çalışmanın en dikkat çekici sonucu olarak, 19 hastanın 11'inde (% 58) N2'den N0'a gerileme (patolojik lenf nodlarında kaybolma), %57'lik majör patolojik yanıt oranı ve %33'ünde tam bir patolojik yanıt ile etkinlik umut vericiydi.

Neoadjuvan kemoterapiden sonra patolojik yanıt, erken evre KHDAK tedavisinde etkinlik için bir vekil/ara sonlanım noktasıdır. Bununla birlikte, neoadjuvan immünoterapiden sonra patolojik yanıtın, akciğer kanseri cerrahisinden sonra daha iyi sağkalım için bir vekil son nokta olarak kullanılıp kullanılamayacağı kanıtlanmamıştır.

Erken evre akciğer kanseri için immünoterapi

Çok sayıda faz I ila III klinik çalışma, erken evre KHDAK'de neoadjuvan ve / veya idame immünoterapiyi incelemektedir. Bağışıklık temelli neoadjuvan tedavi, adjuvan tedaviye kıyasla, gizli metastatik hastalığı ortadan kaldırmak için daha etkili bağışıklık sistemi için çeşitli teorik avantajlara sahiptir: birincil tümörde zengin bir neoantijen kaynağı, PD-1 kontrol noktası üzerinden tümör infiltre eden lenfositlerin baskılanması ve birincil tümör ve lenf düğümü drenaj sistemi dahil olmak üzere sağlam bir bölgesel bağışıklık ortamı sağlayabilir. Klinik öncesi bir deney modeli, adjuvan immünoterapiye kıyasla neoadjuvan uygulamanın daha etkili olduğunu gösterdi.

Erken evre KHDAK'de daha önce tek ajan immünoterapiler – nivolumab, pembrolizumab veya atezolizumab – ile neoadjuvan immünoterapinin güvenli ve uygulanabilir olduğunu ve 2 tedavi döngüsünden sonra önemli sayıda majör patolojik yanıt oluşturduğunu görmüştük. Ayrıca 5-8 döngü kombine neoadjuvan nivolumab ve ipilimumab NEOSTAR çalışmasında incelenmişti. İlginç bir şekilde bu yeni çalışma, neoadjuvan kemoterapiye immünoterapi eklenmesinin daha etkili olabileceğini düşündürmektedir.

Tümör mikro-ortamını anlamak

PD-1 kontrol noktası inhibitörleri, ileri evre KHDAK'da 5 yıllık sağkalımda anlamlı iyileşme sağlamıştır. İmmünoterapiler öncesi "ileri evre" KHDAK'de 5 yıllık sağkalım %10'alrda iken günümüzde %25'lere çıkmıştır. Peki ileri evre akciğer kanserinde ve diğer solid / organ kanserlerinde sağkalım oranlarını nasıl daha fazla arttırılabilir? Bunu sağlamak için,

  • tümör biyolojisinin,
  • T hücrelerinin,
  • B hücrelerinin,
  • doğal öldürücü hücrelerin,
  • düzenleyici T hücrelerinin,
  • miyeloid türevi baskılayıcı hücrelerin,
  • mikrobiyomun (bağırsak florası),
  • bağışıklık sisteminden kaçmanın ve
  • tümör mikro-ortamının

immünoterapi yanıtına nasıl katkıda bulunduğunun kapsamlı bir şekilde anlamamız gerekmektedir.

Kanser tanısı için aldığımız standart küçük biyopsiler, neoantijenlerin (tümör tarafından üretilen yeni proteinler), tümör mikro-ortamının ve T hücresi ve B hücresi gruplarının analizi için uygun/yeterli değildir. Buna karşın erken evre KHDAK'deki neoadjuvan immünoterapi stratejileri, immünoterapiye dirençle ilişkili yanıt ve mekanizmalarla ilişkili faktörleri araştırmak için yeterli tümör dokusunun toplanması için benzersiz fırsatlar sağlar, çünkü tedavi sonrası hastaya yapılan ameliyat ile tümör tamamen çıkarılmaktadır. Örneğin bu çalışma, ileri evre KHDAK'de PD-1 kontrol noktası tedavisine dirençle ilişkili bir mutasyon olan STK11 mutasyonlu üç tümörde, PD-L1-pozitif ve negatif tümörler için patolojik yanıt oranında önemli bir fark olmadığını ve hiçbir majör patolojik yanıt olmadığını göstermiştir. Yani STK11 mutasyonunun, immünoterapi direnci ile ilişkili olduğu bir kez daha netleşmiştir.

Araştırmacılar, erken evre KHDAK'de neoadjuvan immünoterapi klinik çalışmalarında uygun miktarda kan ve özellikle tümör örneklerini toplamaya çalışmalıdır. PD-1 kontrol noktası tedavisinden sonra tümör mikro-ortamının analizi, bizi hem erken hem de ileri evre KHDAK'ler için bir sonraki daha etkili tedavilere götürebilir.

Neden iyimser olmalıyız?

Erken evre akciğer kanserinin neoadjuvan tedavisi için nab-paklitaksel artı karboplatine atezolizumabı ekleyen bu çalışma ve nivolumab ile NADIM çalışması gibi kemoterapi artı PD-1 kontrol noktası tedavisini birleştiren neoadjuvan çalışmalar, etkileyici majör patolojik yanıt oranları bildirmektedir. Erken evre KHDAK için standart cerrahi ve kemoterapi rejimlerine immünoterapinin dahil edilmesinin sağkalım sonuçlarının iyileşmesine yol açacağı konusunda iyimser olmak için nedenler vardır. Bu erken klinik açlışmaların sonuçları kapsamlı ve hasta alımının rastgele yapıldığı faz-III klinik çalışmalar ile doğrulanırsa, erken evre KHDAK'nin neoadjuvan tedavisinde immünoterapilerin kullanımı yakın gelecekte standart olacaktır.