Was ist heiße Chemotherapie? Hilft HİPEK bei Kolon- und Rektumkrebs?

Kolorektaler Krebs (Kolon und Rektum):Das Spülen der Peritonealhöhle (zwischen dem Bauchfell) mit heißer Chemotherapie während der Operation erhöhte weder das krankheitsfreie noch das Gesamtüberleben, steigerte jedoch die Komplikationsraten.

Heiße Chemotherapie im Bauchraum ist eine vielversprechend klingende und zunehmend populäre Krebsbehandlung. Ihr Wirksamkeitsbereich ist jedoch nicht so groß wie angenommen oder verbreitet beworben. Es ist nicht richtig zu sagen, dass sie bei jedem Krebs mit Bauchfellbefall wirkt.

Peritonealkarzinoseist ein Zustand infolge einer ausgedehnten Metastasierung (Ausbreitung) von Tumoren am Bauchfell und kann zu einem Ileus (Darmverschluss) führen. Bei etwa % 20 der Patienten mit auf das Peritoneum ausgebreitetem kolorektalem Krebs tritt ein Ileus auf.

Wird bei Kolonkrebs mit Ausbreitung auf das Bauchfell eine Operation beschlossen, ist die Standardbehandlung die möglichst vollständige chirurgische Entfernung aller auf das Bauchfell ausgebreiteten Tumoren. In manchen Zentren wird dagegen eine als Hyperthermische İntraPEritoneale Khemotherapie (HİPEK) bezeichnete, auf bis zu 43ºC erhitzte Chemotherapie während der Operation in die Peritonealhöhle gegeben, während der Patient noch unter Narkose steht.

Das Interesse an heißer Chemotherapie

Heiße Chemotherapie im Bauchraum wird seit Jahren bei vielen Krebsarten mit Bauchfellbefall erprobt. Die Belege dafür, dass ihr Nutzen den Schaden überwiegt, sind jedoch begrenzt. Bisher gibt es nur bei wenigen Krebsarten überzeugende Belege für einen signifikanten Nutzen der Ergänzung einer Bauchfelloperation um HİPEK. Zwei Beispiele sind;

• Bei der Behandlung neu diagnostizierten Magenkrebses mit Peritonealmetastasen verlängerte die Kombination aus Operation und heißer Chemotherapie gegenüber der Operation allein die Lebenszeit und verbesserte die Krankheitsergebnisse, ohne zusätzliche Nebenwirkungen zu verursachen.
• Bei Patientinnen mit neu diagnostiziertem Ovarialkrebs (Eierstockkrebs) im Stadium 3C führte HİPEK gegenüber einer Operation allein zu längerem rezidivfreiem und Gesamtüberleben (zu Einzelheiten dieser beiden Studien und unserem Kommentar siehe).

Obwohl HİPEK von einigen Zentren bei vielen Krebsarten mit Bauchfellbefall wie eine Standardbehandlung angewendet wird – darunter auch Kolon- und Rektumkrebs –, gibt es nicht ausreichend Daten, um ihren zusätzlichen Nutzen zu belegen. Deshalb ist diese Studie äußerst wichtig.

Viele Patienten und Angehörige haben irgendwie von HİPEK gehört, besuchen ein Krankenhaus nach dem anderen und fragen: "Führen Sie HİPEK durch?" Leider sehen wir, dass diese sehr belastende Behandlung Patienten empfohlen wird, obwohl ausreichende Belege für ihren Nutzen fehlen.

Ist HİPEK bei Kolon- und Rektumkrebs wirksam?

In diesem Artikel teilen wir zur Anwendung von HİPEK bei der Behandlung kolorektaler Krebserkrankungen die Ergebnisse von 2 aktuellen und umfassenden Studienmit.

Die PRODIGE 7-Studie

HİPEK wurde vor etwa 15 Jahren von vielen Krebszentren übernommen und in manchen Ländern zum Behandlungsstandard. In der diese Methode bei Dickdarmkrebs untersuchenden ersten randomisierten klinischen Studiewurdezwischen Patienten mit HİPEK plus Operation und Patienten mit Operation allein kein signifikanter Unterschied im Gesamtüberleben oder rezidivfreien Überleben festgestellt. François Quenet, Leiter der Abteilung für hepatobiliäre und peritoneale Oberflächenmalignome am Institut Régional du Cancer de Montpellier in Frankreich, stellte diese Studie auf der ASCO 2018vor.

Diese klinische Studie beschreibt nicht, wie wir es aus der Onkologie gewohnt sind, eine neue erfolgreiche Behandlung, sondern untersucht eine Methode mit fraglicher Wirksamkeit detailliert und ernsthaft. In dieser Hinsicht ist sie eines der wenigen wertvollen Beispiele.

Außerdem war innerhalb von 60 Tagen nach der Operation die Komplikationsrate (verfahrensbedingte Nebenwirkungen) bei HİPEK plus Operation doppelt so hoch wie bei einer Operation allein.

Einzelheiten der Studie

Quenet, der die Studie vorstellte, betonte, dass das mediane (mittlere) Überleben von Patienten mit Peritonealkarzinose ohne Behandlung unter 6 Monaten liegt und sich mit modernen systemischen Chemotherapien lediglich auf median 16 Monate erhöht.

Einige frühere Studien hatten nahegelegt, dass das Überleben durch die Ergänzung der Operation um HİPEK mit einer Verbesserung um bis zu %40 auf bis zu 40 Monate steigen könnte.

• Um den Beitrag von HİPEK zu diesen Ergebnissen zu bestimmen, untersuchte die klinische PRODIGE 7-Studie aus 17 Zentren in Frankreich Patienten mit Peritonealkarzinose im 4. Stadium: 265 Patienten mit kolorektalem Krebs.
• Zwischen 2008 und 2014 wurden bei allen Patienten die Tumoren vollständig mit negativen (freien) Operationsrändern reseziert (chirurgisch entfernt). Die Patienten wurden nach Zentrum, Vollständigkeit der chirurgischen Resektion (R0/1, R2-Resektion) und ihrer erhaltenen neoadjuvanten systemischen Chemotherapie geschichtet und zufällig zwei Gruppen zugeteilt. Während der Operation erhielten 133 Patienten HİPEK mit dem Chemotherapeutikum Oxaliplatin ; 132 erhielten keine HİPEK.
• Beide Gruppen erhielten 6 Monate lang eine neoadjuvante systemische Chemotherapie.
• Das mediane Alter betrug 60, und die beiden Behandlungsgruppen waren hinsichtlich ihrer Ausgangsmerkmale gut ausgewogen.
• Die postoperative Mortalitätsrate (Sterblichkeit nach der Operation) innerhalb von 30 Tagen betrug in beiden Gruppen %1.5.
• Allerdings war in der HİPEK-Gruppe die Rate schwerer Komplikationen (Nebenwirkungen) vom 3. bis 5. Grad signifikant höher (% 24.1 gegenüber %13.6).
• Interessanterweise waren die häufigsten Komplikationen pulmonale (Lungen-)Infektionen, also außerhalb des Bauchraums.

Der Forscher, der die Studie vorstellte, vermutete als Ursache, dass "HİPEK die Zeit verlängert, in der Patienten gefährdet sind" .

Kein Unterschied in der Lebenszeit!

• Nach einer medianen Nachbeobachtung von 63.8 Monaten betrug das mediane Gesamtüberleben in den Gruppen mit und ohne HİPEK 41.7 beziehungsweise 41.2 Monate; es gab keinen signifikanten Unterschied.
• Auch das rezidivfreie Überleben betrug in beiden Gruppen median 13.1 beziehungsweise 11.1 Monate ohne signifikanten Unterschied (p = .486).
• Die rezidivfreie Überlebensrate nach 1 Jahr war jedoch in der HİPEK-Gruppe höher (% 59 gegenüber %46). Dies wirkte sich aber nicht auf das Gesamtüberleben aus.
• Eine Untergruppenanalyse zeigte außerdem, dass bei Patienten mit mittlerem peritonealem Krebsindex (PKI) (11 bis 15 Punkte) HİPEK das Gesamtüberleben signifikant verlängerte.

Bisher nahm man an, dass Patienten mit höherem peritonealem Krebsindex stärker von HİPEK profitieren. Dass diese Studie einen Nutzen bei niedrigeren Werten zeigte, ist ein weiterer überraschender Befund.

Da die Operation einer Peritonealkarzinose „akribisch und langwierig“ ist, wurde auch die Erfahrung der beteiligten Chirurgen diskutiert. Quenet erklärte bei der Präsentation, dass %75 der Studienpatienten in drei sehr erfahrenen Zentren mit hohem Behandlungsvolumen und einer vollständigen Resektionsrate von %90 behandelt worden waren.

Die PROPHYLOCHIP–PRODIGE 15-Studie

The Lancet Oncologyveröffentlichte im August 2020 die Ergebnisse dieser multizentrischen französischen Phase III-Studie mit 150 Patienten mit kolorektalem Krebs. Goéré und Kollegen zeigten, dass bei Patienten mit kolorektalem Krebs und hohem Risiko für Peritonealmetastasen eine Second-Look-Operation (zweiter Blick) plus HİPEK gegenüber der Standardbeobachtung das krankheitsfreie Überleben nicht erhöhte .

Die Patienten wurden zwischen 2010-2015 aufgenommen. Sie hatten bei der Diagnose neben ihren kolorektalen Tumoren regionale Peritoneal- oder Ovarialmetastasen oder perforierte Tumoren. Nach vollständiger Tumorentfernung durch die erste Operation und 6 Monaten adjuvanter Chemotherapie wurden 150 Patienten ohne Anzeichen eines Rezidivs zwei Armen zugeteilt: 75 erhielten Standardbeobachtung und 75 eine Second-Look-Operation plus HİPEK.

Am Ende der Studie zeigte sich;

• Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug 50,8 Monate.
• Von den 75 Patienten im Second-Look-Operationsarm wurden 71 einer Second-Look-Operation unterzogen; davon erhielten 67 HİPEK und 59 eine oxaliplatinhaltige HİPEK.
• Das krankheitsfreie Überleben nach 3 Jahren betrug im Beobachtungsarm %53 und im Second-Look-Operationsarm %44 (kein statistisch signifikanter Unterschied).
• Beim krankheitsfreien Überleben nach 5 Jahren und peritoneal rezidivfreien Überleben nach 3 Jahren wurde kein signifikanter Unterschied beobachtet.
• Beim Gesamtüberleben nach 3 Jahren (% 80 gegenüber % 79) oder nach 5 Jahren (% 72 gegenüber % 68) wurde keinerlei Unterschied beobachtet.

Fazit

Patienten mit auf das Bauchfell ausgebreiteten Tumoren haben ein hohes Risiko und ungünstige Krankheitsergebnisse. Nach den Daten aus Anfang der 2000er-Jahre, die aus früheren, nicht gut konzipierten Studien stammten, verbessert HİPEK das Überleben. Aktuelle Studien zeigen jedoch, dass die Ergänzung der Standardoperation um heiße Chemotherapie nur als erste Operation bei der Diagnose plus HİPEK bei bestimmten Krebsarteneinen Nutzen bringt. Nach dieser Studie gehören Kolon- und Rektumkrebs nicht dazu. Die Forscher betonten außerdem, dass aufgrund der anspruchsvollen Natur der vollständigen Entfernung aller Tumoren am Bauchfell, der zytoreduktiven Chirurgie , Zentren mindestens 100 Eingriffe (Operationen) durchgeführt haben sollten, um die besten Ergebnisse zu erzielen.

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