Sıcak kemoterapi nedir? HİPEK, kolon ve rektum kanserinde işe yarar mı?

Kolorektal (kolon ve rektum) kanserinin ameliyatı sırasında periton boşluğunun (karın zarı arası) sıcak kemoterapiyle yıkanmasının, hastalıksız veya genel sağkalımı artırmadığı, buna karşın komplikasyon oranlarını artırdığı bulundu.

Karın için sıcak kemoterapi, kulağa hoş gelen ve giderek popülerleşen bir kanser tedavi yöntemidir. Fakat sanıldığı veya yaygın bir şekilde teşvik edildiği kadar bir etkinlik alanı yoktur ve karın zarını tutan her kanserde işe yarar demek doğru değildir.

Peritoneal karsinomatozis, karın zarına tümörlerin yaygın bir şekilde metastaz yapması (yayılması) sonucu ortaya çıkan durumdur ve ileusa (bağırsak tıkanıklığına) yol açabilir. Peritona yayılan kolorektal kanserli hastaların yaklaşık % 20'sinde ileus görülür.

Karın zarına yayılan kolon kanserinde cerrahi yapılması kararlaştırılmışsa, standart tedavi, karın zarına yayılmış tüm tümörlerin mümkün olduğunca cerrahi olarak çıkarılmasıdır. Bazı merkezlerde ise, Hipertermik İntraPEritoneal Kemoterapi (HİPEK) olarak adlandırılan, ameliyat sırasında hasta hala anestezi altındayken 43ºC'ye kadar ısıtılmış kemoterapi periton boşluğuna verilir.

Sıcak kemoterapiye duyulan ilgi

Karın içi sıcak kemoterapi, karın zarını tutan birçok kanserde yıllardır denenmektedir, fakat yararının zararından fazla olduğunu gösteren kanıtların sayısı sınırlıdır. Şimdiye kadar sadece birkaç kanser türünde, karın zarı cerrahisine HİPEK'in eklenmesinin anlamlı fayda sağladığına dair ikna edici kanıtlar vardır. Bunlara iki örnek;

• Periton metastazlı yeni tanı mide kanserli hastaların tedavisi için, tek başına cerrahiye kıyasla, cerrahi ile birlikte sıcak kemoterapi, ek bir yan etkiye neden olmadan yaşam süreleri artırmış ve hastalık sonuçlarını iyileştirmiştir.
• Yeni tanı almış evre 3C'li over (yumurtalık) kanserli hastalarda HİPEK, tek başına ameliyata kıyasla daha uzun tekrarsız sağkalım ve genel sağkalım ile sonuçlanmıştır (bu iki çalışmanın detayları ve yorumumuz için bakınız).

Yani, bazı merkezler tarafından, karın zarını tutan birçok kanser için standart bir tedaviymiş gibi kullanılmasına rağmen - bunlardan biri de kolon ve rektum kanserleridir - HİPEK'in ek faydasının ne olduğunu göstermek için yeterli veri bulunmamaktadır ve bu yüzden bu çalışma oldukça kritiktir.

Birçok hasta ve yakını, HİPEK'i bir şekilde duymuştur ve hastane hastane gezerek "HİPEK yapıyor musunuz?" diye sormaktadır. Malesef, faydasına dair yeterli kanıt olmadığı halde bu oldukça zorlayıcı olan tedavi biçiminin hastalara önerildiğini görmekteyiz.

Kolon ve rektum kanserinde HİPEK etkili mi?

Bu yazı kapsamında, kolorektal kanserlerin tedavisinde HİPEK kullanımına dair güncel ve kapsamlı 2 araştırmanın sonuçlarını paylaşacağız.

PRODIGE 7 çalışması

HİPEK, yaklaşık 15 yıl önce, birçok kanser merkezinde benimsenmiş ve bazı ülkelerde bir tedavi standardı haline gelmiştir. Bununla birlikte, kalın bağırsak kanserinde bu yaklaşımı inceleyen ilk randomize klinik araştırmada, HİPEK ile ameliyat ve tek başına ameliyat geçiren hastalar arasında genel sağkalım veya tekrarsız sağkalım açısından anlamlı bir fark bulunmadı. Fransa'daki Institut Régional du Cancer de Montpellier, hepato-biliyer ve peritoneal yüzey malignitesi birimi başkanı François Quenet, ASCO 2018'de bu çalışmayı sunmuştur.

Bu klinik araştırma, onkolojide görmeye alıştığımız, yeni ve başarılı bir tedavinin anlatılması değil, etkinliği konusunda soru işaretleri bulunan bir yöntemin detaylı ve ciddi bir şekilde irdelenmesidir. Bu açıdan, az sayıdaki değerli örneklerden biridir.

Ayrıca, ameliyattan sonraki 60 gün içinde komplikasyon (işleme bağlı yan etki) oranını, HİPEK ile ameliyatta, tek başına cerrahiye kıyasla iki kat yüksek bulundu.

Çalışma detayları

Çalışmayı sunan Quenet, tedavi olmaksızın, peritoneal karsinomatozu olan hastaların medyan (ortanca) sağkalımının 6 aydan az olduğunu; modern sistemik kemoterapiler ile bunun sadece ortanca 16 aya kadar yükseldiğini vurgulamıştır.

Daha önce yapılmış bazı çalışmalarda, sağkalımın, cerrahiye HİPEK eklenmesi ile %40'a varan oranda iyileşme ile 40 aya kadar çıkabileceği öne sürülmüştür.

• HİPEK'in bu sonuçlara katkısını belirlemek için, PRODIGE 7 klinik araştırması, Fransa genelinde 17 merkezden peritoneal karsinomatozisli 4. evre 265 kolorektal kanserli hastayı değerlendirmiştir.
• 2008 ile 2014 yılları arasında tüm hastalara cerrahi sınırlar negatif (temiz) olacak şekilde, tümörlerin tam cerrahi reseksiyonu (ameliyatla çıkarma) uygulandı. Hastalar merkezlerine, tam cerrahi rezeksiyon durumlarına (R0/1, R2 rezeksiyon) ve aldıkları neoadjuvan sistemik kemoterapilerine göre tabakalı bir şekilde rastgele iki gruba ayrıldı. Ameliyat sırasında hastaların 133'üne oksaliplatin adlı kemoterapi ile HİPEK uygulanırken, 132'sine HİPEK uygulanmadı.
• Her iki grup da 6 ay boyunca neoadjuvan sistemik kemoterapi aldı.
• Hastaların ortanca yaşı 60 idi ve iki tedavi grubu başlangıçtaki özellikleri açısından iyi dengelenmişti.
• 30 günlük postoperatif mortalite (ameliyat sonrası yaşam kaybı) oranı her iki grupta da %1.5 idi.
• Bununla birlikte, HİPEK grubunda 3. ile 5. derece, yani ciddi komplikasyon (yan etki) yan etki oranı anlamlı olarak daha yüksekti (% 24.1'e karşı %13.6).
• İşin ilginç taraflarından biri, komplikasyonların en yaygın olarak pulmoner (akciğer) enfeksiyonlar idi (yani karın dışı).

Çalışmayı sunan araştırmacı bunun sebebinin "HİPEK'in hastaların risk altında olduğu süreyi uzatması" olduğunu öne sürdü.

Yaşam süreleri arasında fark yok!

• Ortanca 63.8 aylık takipten sonra ortanca genel sağkalım oranı HİPEK ve HİPEK olmayan gruplarda sırasıyla 41.7 ay ile 41.2 ay idi ve anlamlı bir farklılık bulunmadı.
• İki grup arasında relapsız (tekrarsız) sağkalım oranları da, ortanca 13.1 ay ve 11.1 ay idi ve anlamlı fark yoktu (p = .486).
• Bununla birlikte, 1 yıllık relapsız sağkalım oranları, HİPEK grubunda daha yüksekti (% 59'a karşı %46). Fakat bu genel sağkalıma yansımadı.
• Ek olarak, bir alt grup analizinde, peritoneal kanser indeksi (PKI) olarak tanımlanan değeri, orta olanların (11 ila 15 puan), HİPEK ile genel sağkalımlarının, önemli ölçüde arttığı bulundu.

Şimdiye kadar daha yüksek bir peritoneal kanser indeksi olan hastaların HİPEK'ten daha fazla fayda gördüğü düşünülürken, bu çalışmada daha düşük puan alanlarda fayda görülmesi, şaşırtıcı bir başka bulgudur.

Peritoneal karsinomatozis cerrahisi "titiz ve uzun" olduğunu için, çalışmada yer alan cerrahların deneyimleri tartışılan başka bir konu olmuştur. Çalışmayı sunan araştırmacı Quenet, denemedeki hastaların %75'inin, %90'lık bir tam rezeksiyon oranına sahip çok deneyimli ve yüksek hacimli üç merkezde tedavi edildiğini açıkladı.

PROPHYLOCHIP–PRODIGE 15 çalışması

The Lancet Oncology'de Ağustos 2020'de sonuçları yayımlanan bu çok merkezli faz III Fransız çalışmasına kolorektal kanserli 150 hasta alındı. Bu çalışmada Goéré ve arkadaşları, periton metastazı geliştirmesi açısından yüksek riskli kolorektal kanserli hastalara second-look (ikinci bakış) cerrahisi artı HİPEK uygulamanın, standart izleme kıyasla, hastalıksız sağkalımı artırmadığını ortaya koydular.

Çalışmaya hastalar 2010-2015 yılları arasıdna dahil edildi. Bu hastalar tanı anında kolorektal tömörleri dışında bölgesel periton metastazı veya over metastazı taşıyordu veya tümörleri perfore olmuştu. İlk cerrahi ile tümörlerin tamamen temizlenmesi sonrası 6 ay adjuvan kemoterapi uygulanan ve hastalık tekrar bulgusu göstermeyen 150 hasta iki kola ayrıldı; 75 hastaya standart izlem uygulanırken, 75 hastaya ikinci-bakış cerrahisi artı HİPEK uygulandı.

Çalışmanın sonunda görüldü ki;

• Ortanca takip süresi 50,8 aydı.
• İkinci bakış ameliyatı grubundaki 75 hastanın 71'ine ikinci bakış ameliyatı yapıldı; bunlardan 67'si HİPEK, 59'u oksaliplatinli HİPEK aldı.
• 3 yıllık hastalıksız sağkalım izlem grubunda %53 iken, ikinci bakı cerrahisi grubunda %44 idi (istatistiki olarak anlamlı fark yok).
• 5 yıllık hastalıksız sağkalımda veya 3 yıllık peritonda tekrarsız sağkalımda anlamlı bir fark gözlenmedi.
• 3 yıllık genel sağkalımda (% 80'e karşı% 79) veya 5 yıllık genel sağkalımda (% 72'ye karşı% 68) hiçbir farklılık gözlenmedi.

Sonuç

Karın zarına yayılmış tümörü bulunan hastalar yüksek risklidir ve hastalık sonuçları olumsuzdur, ve geçmişte iyi tasarlanmamış çalışmalar sonucu oluşan 2000'li yılların başındaki verilere bakılırsa HİPEK, sağkalımı artırmaktadır. Bununla birlikte güncel çalışmalar, standart cerrahiye sıcak kemoterapi eklenmesinin ancak belli kanserlerde ve tanı anında ilk yapılan cerrahi artı HİPEK'in fayda sayladığını göstermektedir ve bu çalışmaya göre kolon ve rektum kanserleri bunlardan biri değildir. Ayrıca araştırmacılar, karın zarındaki tüm tümörleri tam bir şekilde temizlemeyi ifade eden sitoredüktif cerrahinin zorlu yapısı nedeni ile, merkezlerin en iyi sonuçları elde etmesi için en az 100 prosedür (ameliyat) gerçekleştirmesi gerektiğini vurgulamıştır.

- İlgili konu: Kolon ve rektum kanseri tedavilerinde yenilikler