Что такое горячая химиотерапия? Работает ли HİPEK при раке ободочной и прямой кишки?

Колоректальный рак (ободочной и прямой кишки): при операции по его поводу промывание брюшинной полости (между листками брюшины) горячим химиопрепаратом не увеличивало безрецидивную или общую выживаемость, но повышало частоту осложнений.

Горячая внутрибрюшная химиотерапия — привлекательно звучащий и все более популярный метод лечения рака. Однако область ее эффективности не столь широка, как принято считать или активно рекламировать, и неверно говорить, что она помогает при любом раке с поражением брюшины.

Перитонеальный карциноматоз— состояние, возникающее при распространенном метастазировании опухолей в брюшину, которое может приводить к илеусу (кишечной непроходимости) . Илеус наблюдается приблизительно у % 20 пациентов с колоректальным раком, распространившимся на брюшину.

Если при раке толстой кишки с распространением на брюшину решено провести операцию, стандартное лечение — по возможности хирургически удалить все распространившиеся по брюшине опухоли. В некоторых центрах применяют метод с названием Hipertermik (гипертермическая) İntra (внутри)PEritoneal (брюшинная) Kemoterapi (химиотерапия), сокращенно HİPEK: во время операции, пока пациент еще под наркозом, в брюшинную полость вводят химиопрепарат, нагретый до 43ºC.

Интерес к горячей химиотерапии

Горячую внутрибрюшную химиотерапию много лет испытывают при различных раках с поражением брюшины, но доказательств превышения пользы над вредом немного. Пока лишь для нескольких видов рака существуют убедительные доказательства значимой пользы добавления HİPEK к операции на брюшине. Вот два примера;

• При впервые выявленном раке желудка с метастазами в брюшину сочетание операции и горячей химиотерапии по сравнению с одной операцией увеличивало продолжительность жизни и улучшало исходы заболевания без дополнительных побочных эффектов.
• У пациенток с впервые выявленным раком яичников стадии 3C HİPEK обеспечивала более длительную безрецидивную и общую выживаемость по сравнению с одной операцией (подробности этих двух исследований и наш комментарий смотрите здесь).

Иными словами, хотя некоторые центры применяют HİPEK словно стандартное лечение при многих раках с поражением брюшины, включая рак ободочной и прямой кишки, данных для демонстрации ее дополнительной пользы недостаточно. Поэтому это исследование чрезвычайно важно.

Многие пациенты и близкие слышали о HİPEK и ходят по больницам, спрашивая: «Вы проводите HİPEK?» К сожалению, этот весьма тяжелый метод предлагают пациентам при отсутствии достаточных доказательств пользы.

Эффективна ли HİPEK при раке ободочной и прямой кишки?

В этой статье мы поделимся результатами применения HİPEK в лечении колоректального рака, полученными в 2 современных всесторонних исследованияхпо этой теме.

Исследование PRODIGE 7

Около 15 лет назад HİPEK приняли многие онкологические центры, и в некоторых странах она стала стандартом лечения. Однако в изучавшем этот подход при раке толстой кишки первом рандомизированном клиническом исследованиипо этому методумежду операцией с HİPEK и одной операцией не обнаружили значимой разницы в общей или безрецидивной выживаемости. François Quenet, руководитель отделения гепатобилиарных опухолей и злокачественных новообразований поверхности брюшины Institut Régional du Cancer de Montpellier во Франции, представил исследование на ASCO 2018на конгрессе.

Это клиническое исследование — не привычное для онкологии описание нового успешного лечения, а подробное и серьезное изучение метода, эффективность которого вызывает вопросы. В этом отношении оно является одним из немногих ценных примеров.

Кроме того, в течение 60 дней после операции частота осложнений (связанных с процедурой побочных эффектов) при операции с HİPEK была вдвое выше, чем при одной хирургии.

Подробности исследования

Представивший исследование Quenet подчеркнул: без лечения медиана (срединное значение) выживаемости пациентов с перитонеальным карциноматозом меньше 6 месяцев, а современные системные химиопрепараты повышают ее лишь до медианы 16 месяцев.

В некоторых предшествующих исследованиях предполагалось, что добавление HİPEK к операции может повысить выживаемость до %40, доведя ее до 40 месяцев.

• Для определения вклада HİPEK в эти результаты исследование PRODIGE 7 оценило пациентов из 17 центров Франции с перитонеальным карциноматозом и 4. стадией колоректального рака — всего 265 человек.
• В период с 2008 по 2014 годы всем пациентам выполнили полную хирургическую резекцию (удаление) опухолей с отрицательными (чистыми) краями. Пациентов случайно распределили в две группы со стратификацией по центру, полноте хирургического удаления (резекции R0/1, R2) и полученной неоадъювантной системной химиотерапии. Во время операции 133 пациентам провели HİPEK с химиопрепаратом оксалиплатином , а 132 пациентам HİPEK не проводили.
• Обе группы получали неоадъювантную системную химиотерапию в течение 6 месяцев.
• Медианный возраст пациентов составил 60 лет, а исходные характеристики двух групп были хорошо сбалансированы.
• За 30 дней послеоперационная смертность (смерть после операции) в обеих группах составила %1.5.
• Однако в группе HİPEK частота осложнений степени от 3. до 5., то есть тяжелых побочных эффектов, была значимо выше (% 24.1 против %13.6).
• Интересно, что наиболее частыми осложнениями были легочные инфекции, то есть вне брюшной полости.

Представивший исследование ученый предположил, что причина — «HİPEK продлевает время, в течение которого пациенты находятся под риском». Так он объяснил это.

Разницы в продолжительности жизни нет!

• После наблюдения с медианой 63.8 месяца медиана общей выживаемости в группах с HİPEK и без HİPEK составила соответственно 41.7 и 41.2 месяца без значимой разницы.
• Безрецидивная выживаемость в двух группах также составила в медиане 13.1 и 11.1 месяца, без значимого различия (p = .486).
• Однако за 1 год безрецидивная выживаемость была выше в группе HİPEK (% 59 против %46). На общей выживаемости это не отразилось.
• Кроме того, анализ подгрупп показал значительное увеличение общей выживаемости с HİPEK у пациентов со средним значением индекса перитонеального рака (PKI): от 11 до 15 баллов.

До сих пор считалось, что больше пользы от HİPEK получают пациенты с более высоким индексом перитонеального рака, поэтому польза у пациентов с меньшим числом баллов стала еще одним неожиданным результатом.

Поскольку операция при перитонеальном карциноматозе «тщательная и длительная», еще одной темой обсуждения стал опыт хирургов исследования. Представлявший его Quenet объяснил, что %75 участников лечили в трех очень опытных центрах с большим объемом операций и частотой полной резекции %90.

Исследование PROPHYLOCHIP–PRODIGE 15

The Lancet Oncologyопубликовал результаты в августе 2020 года. В это многоцентровое французское исследование фазы III включили 150 пациентов с колоректальным раком. Goéré и коллеги показали, что у пациентов с высоким риском метастазов в брюшину операция second-look (повторная ревизия) плюс HİPEK по сравнению со стандартным наблюдением безрецидивную выживаемость не увеличивает по результатам исследования.

Пациентов включали в 2010-2015 годах. При диагнозе помимо колоректальной опухоли у них были регионарные перитонеальные метастазы или метастазы в яичники либо перфорация опухоли. После полного удаления опухолей первой операцией и 6 месяцев адъювантной химиотерапии 150 пациентов без признаков рецидива разделили на две группы: 75 получали стандартное наблюдение, а 75 — повторную ревизионную операцию плюс HİPEK.

По окончании исследования установили следующее;

• Медиана наблюдения составила 50,8 месяца.
• В группе повторной операции из 75 пациентов у 71 выполнили повторную ревизию; из них 67 получили HİPEK, а 59 — HİPEK с оксалиплатином.
• За 3 года безрецидивная выживаемость в группе наблюдения составила %53, а в группе повторной операции — %44 (статистически значимого различия нет).
• Значимой разницы в 5-летней безрецидивной выживаемости или 3-летней выживаемости без рецидива в брюшине не наблюдалось.
• За 3 года общей выживаемости (% 80 против% 79) и за 5 лет общей выживаемости (% 72 против% 68) никаких различий не обнаружили.

Заключение

Пациенты с распространением опухоли в брюшину имеют высокий риск и неблагоприятные исходы. По данным начала 2000-х годов, сформированным на основе недостаточно хорошо спланированных исследований прошлого, HİPEK увеличивает выживаемость. Однако современные исследования показывают, что добавление горячей химиотерапии к стандартной операции приносит пользу лишь при определенных раках и при первой операции на момент диагноза в сочетании с HİPEK; согласно этому исследованию, рак ободочной и прямой кишки к ним не относится. Кроме того, исследователи подчеркнули сложность циторедуктивной хирургии , означающей полное удаление всех опухолей брюшины: для достижения лучших результатов центры должны выполнить как минимум 100 процедур (операций).

- По теме: Новшества в лечении рака ободочной и прямой кишки