درمان غیرجراحی سرطان مثانه گسترش‌یافته به عضله، جایگزینی مؤثر

رویکرد عمومی درمان سرطان مثانه تهاجمی به عضله (KİMK)، برداشتن مثانه با جراحی است. اما گزینه‌های محافظه‌کارانه‌تر و حفظ‌کننده عضو معمولاً برای کسانی به کار می‌روند که جراحی نمی‌خواهند. در سال‌های اخیر رویکرد حفظ عضو بیشتر پذیرفته شده است.

گزینه‌های درمان غیرجراحی برای سرطان مثانه گسترش‌یافته به عضله اکنون به‌طور جدی آزموده می‌شوند.

تیمی از دانشگاه تورنتو به سرپرستی دکتر الکساندر زلوتا، انکولوژیست اورولوژی، معتقد است باید به همه این بیماران، صرف‌نظر از مناسب بودن برای جراحی، گزینه درمان حفظ‌کننده پیشنهاد شود.

این نتیجه چشمگیر از مطالعه‌ای می‌آید که در 12 مه 2023 در The Lancet Oncology آنلاین منتشر شد. پژوهشگران می‌گویند این مطالعه بهترین شواهد مقایسه برداشتن مثانه و درمان حفظ‌کننده را ارائه می‌کند.

در مطالعه، داده‌های بیماران سرطان مثانه تهاجمی به عضله که سیستکتومی رادیکال کرده بودند، با داده‌های کسانی تحلیل شد که پس از حداکثر برداشت تومور مثانه از راه مجرا، شیمی‌پرتودرمانی هم‌زمان گرفته بودند.

تیم طی 5 سال تفاوتی در نتایج انکولوژیک ندید و به دلیل خطر 2.5% مرگ پس از سیستکتومی، مشخص کرد بقای کلی با رویکرد سه‌شیوه‌ای (سه‌مرحله‌ای) بهتر است.

این گسترده‌ترین پژوهش چندمرکزی تاکنون برای مقایسه نتایج انکولوژیک دو رویکرد است. در شرایطی که اجرای کارآزمایی تصادفی‌شده کنترل‌شده محتمل نیست، زلوتا و همکاران می‌گویند این مطالعه بهترین شواهد برای شکل دادن مدیریت درمان را ارائه می‌کند.

این مقاله در محافل سرطان مثانه توجه زیادی گرفته و به نظر من به‌حق است. آنچه آن را یگانه می‌کند هم‌ارزی بسیار زیاد دو گروه مطالعه است؛ در پژوهش علمی به این کار مقایسه سیب با سیب می‌گوییم.

پیش‌تر چند کارآزمایی تصادفی‌شده تلاش کردند دو گزینه را در برابر هم بیازمایند، اما چون شمار لازم شرکت‌کننده فراهم نشد، در مرحله اولیه متوقف شدند.

بخشی از مشکل نبود شواهد کافی برای رویکرد حفظ مثانه بود و بیماران از شرکت پرهیز می‌کردند؛ اما بدون کارآزمایی هم نمی‌شد شواهد خوب تولید کرد. این یک بن‌بست بود.

در نتیجه، سیستکتومی رادیکال با وجود عوارض شایع و گاه تغییردهنده زندگی و خطر مرگ در دوره عمل، همچنان پرکاربردترین درمان با هدف علاج کامل سرطان مثانه تهاجمی به عضله است.

پژوهشگران برای حل این دوگانگی، روش بعدیِ نزدیک‌تر به کارآزمایی تصادفی را برگزیدند — مطالعه‌ای مبتنی بر امتیاز گرایش انجام دادند که 282 بیمار درمان سه‌شیوه‌ای را با 437 بیمار سیستکتومی رادیکال با نسبت 1:3 همتاسازی می‌کرد.

راهنماهای درمان باید بازبینی شوند

انتخاب دقیق بیمار همچنان کلیدی است.

باید گفت بیماران مطالعه کاندیدهای ایدئال درمان سه‌شیوه‌ای بودند. تومور منفرد کوچک‌تر از 7 cm داشتند و به سرطان مثانه تهاجمی به عضله با مرحله T2-T4 N0M0 مبتلا بودند و هیدرونفروز دوطرفه (بزرگ‌شدن سرطانی دوطرفه کلیه) یا کارسینوم در جای گسترده نداشتند.

کسانی که حفظ عضو را انتخاب می‌کنند باید به پیگیری مداوم متعهد شوند — شامل سیستوسکوپی نظارتی، نمونه‌برداری و درمان احتمالی داخل مثانه — و بدانند خطر عودی دارند که اگر مثانه‌شان برداشته می‌شد با آن روبه‌رو نبودند.

در مطالعه، میزان عود با درمان سه‌شیوه‌ای 31% بود و 13% بیماران طی پیگیری حدود 5 ساله به‌عنوان آخرین راه به سیستکتومی نیاز پیدا کردند. به تعویق انداختن جراحی بر نتایج مرتبط با سرطان اثر منفی نداشت.

نکته دیگر آن است که بیماران با بار زیاد بیماری و نشانه‌ها شاید با درمان سه‌شیوه‌ای به‌اندازه سیستکتومی تسکین نیابند.

جزئیات مطالعه

در مطالعه زلوتا و همکاران، با همتاسازی 1:3، تعداد 282 بیمار درمان سه‌شیوه‌ای با 837 بیمار سیستکتومی رادیکال همتا شدند.

پس از همتاسازی، میانه سن مردان در هر دو گروه 71 بود. در هر دو گروه 90% بیماران مرحله cT2 داشتند، حدود 11% هیدرونفروز یک‌طرفه و نزدیک 60% شیمی‌درمانی نئوادجوانت (کوچک‌کننده تومور پیش از جراحی) یا ادجوانت (پیشگیرانه پس از جراحی) دریافت کرده بودند.

بیماران میان 2005-2017 در مراکز مختلف سرطان آمریکا درمان شدند.

نتایج

• مشخص شد که با هر دو روش، 74% بیماران به مدت 5 سال بدون متاستاز زندگی کردند و میزان بدون بیماری ماندن نیز 76% بود.
• میزان بقای اختصاصی سرطان در 5 سال در بیماران سیستکتومی‌شده 83% و در دریافت‌کنندگان درمان سه‌شیوه‌ای 85% بود.
• در مجموع، بقای کلی 5 ساله با درمان سه‌شیوه‌ای 77% و با سیستکتومی 72% بود (P = 0,0078).
• میزان مرگ در دوره عمل پس از سیستکتومی 2.5% بود. اما هیچ بیمار درمان سه‌شیوه‌ای در 90 روز نخست پس از درمان نمرد.

در این تحلیل همتاسازی‌شده، نتایج مرتبط با سرطان در سیستکتومی رادیکال و درمان سه‌شیوه‌ای، به‌ویژه بقای بدون بیماری و مرگ ناشی از سرطان، بسیار نزدیک بودند.

مطالعه محدودیت‌هایی دارد؛ از جمله طرح مشاهده‌ای و لحاظ نشدن عوامل بالقوه مؤثر بر نتیجه، مانند زیست‌شناسی تومور یا سلامت بیمار پیش از عمل.

در نتیجه،

1. درمان سه‌شیوه‌ای در سرطان مثانه، حداکثر برداشت تومور از راه مجرا (TURBT)، پرتودرمانی و شیمی‌درمانی را ترکیب می‌کند.
2. این درمان رویکردی حفظ‌کننده مثانه و جایگزینی برای سیستکتومی رادیکال است که به برداشتن مثانه نیاز دارد.
3. درمان سه‌شیوه‌ای می‌تواند کیفیت زندگی را افزایش دهد و معمولاً برای سرطان مثانه‌ای مناسب است که به لایه عضلانی رسیده اما به گره‌های لنفاوی گسترش نیافته است.

رویکرد تازه دیگر: افزودن ایمونوتراپی به درمان سه‌شیوه‌ای

در سال‌های اخیر، ایمونوتراپی‌های گروه مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی در درمان بسیاری از سرطان‌ها جایگاه مهمی یافته‌اند. اثر آنها با «بیدار کردن» دستگاه ایمنی و جلوگیری از فرار سلول سرطانی از آن رخ می‌دهد. در سرطان‌هایی مانند مثانه که پاسخ ایمنی مهم است، ایمونوتراپی ممکن است به‌ویژه مؤثر باشد.

نیولوماب یک ایمونوتراپی است که مطالعه CheckMate 274 اثربخشی بالای آن را در درمان کمکی بیمارانِ جراحی‌شده سرطان دستگاه ادراری گسترش‌یافته به عضله اعلام کرده بود. این مطالعه یکی از مهم‌ترین پیشرفت‌های 5 سال اخیر انکولوژی شمرده شد.

در نتیجه این مطالعه، FDA در 19 اوت 2021 ایمونوتراپی نیولوماب (Opdivo) را برای درمان کمکی بیماران سرطان دستگاه ادراری با خطر بالای عود پس از جراحی رادیکال، مستقل از شیمی‌درمانی نئوادجوانت پیشین، درگیری گره لنفاوی یا وضعیت PD-L1 تأیید کرده بود.

این تأیید نشان داد ایمونوتراپی در سرطان مثانه گسترش‌یافته به عضله مؤثر است. بنابراین افزودن آن به درمان سه‌شیوه‌ای ممکن است اثربخشی را، برای نمونه در بیماران با درگیری گره لنفاوی نیز، افزایش دهد و بقای کلی را بهبود بخشد. اما هنوز نتیجه کارآزمایی بالینی برای نشان دادن اثربخشی افزودن ایمونوتراپی به درمان سه‌شیوه‌ای در دست نداریم.