HPV İlişkili Kanserler İçin T-Hücre Reseptör Gen Tedavisi

Journal of Clinical Oncology adlı dergide 13 Ağustos 2019'da bildirilen ilk insan faz I / II klinik çalışmasında, Doran ve ark., HPV 16 E6 onkoproteinine karşı yönlendirilen ve T-hücre reseptörü üzerinden genetik olarak modifiye edilen T hücrelerin, metastatik, HPV ile ilişkili kanserlerde tümör küçülmesini tetiklediği görüldü.

Not: E6, HPV'ye ait bir virüs onkogenidir. E6, E7 ile birlikte, tümör baskılayıcı proteinler p53 ve pRb'yi etkisiz hale getirerek hücre büyümesini destekler. Bu çalışmada otolog (hastaların kendi) T hücreler, virüsün E6 onkogenini tanıyacak şekilde hücre yüzeylerine bir reseptör yerleştirilerek genetik olarak modifiye edilmişlerdir.

Çalışmanın Detayları

ABD Ulusal Kanser Enstitüsü'nde yapılan bu erken klinik çalışma, daha önce platin bazlı kemoterapi alan, metastatik, HPV 16 pozitif kanserli 12 hastayı (6 hasta serviks, 4 hasta anal, 1 hasta baş-boyun ve 1 hasta vajinal kanser) içermektedir.

Uygulama: Hastalara 5 gün boyunca yeni verilecek T hücrelere dolaşımda ve kemik iliğinde yer açmak için düşük doz siklofosfamid ve fludarabin verildi. Bir gün sonra tek doz E6 T-hücresi reseptörlü T hücreleri infüzyon şeklinde uygulandı ve sistemik aldesleukin (interlökin-2) de verildi.

Hastalara 1 milyon, 10 milyon, 100 milyon ve 200 milyon hücre dozlarında E6 T hücre reseptörlü T hücreleri verildi. Genel olarak, 12 hastanın 9'u en yüksek doz seviyesini aldı.

Sonuçlar

• Faz I hızlandırılmış doz-yükseltme sürecinde hiçbir doz sınırlayıcı yan etki gözlenmedi.
• Genel olarak, E6 T hücresi reseptörlü T hücrelerine atfedilebilen otoimmün yan etkiler veya hedef dışı yan etkiler gözlenmedi ve hücre infüzyonu veya sitokin fırtınasından kaynaklanan akut yan etkiler rapor edilmedi. En sık görülen yan etkiler, düşük doz kemoterapiye bağlı geçici kan düşüklükleri idi.
• En yüksek modifiye T hücresi dozu seviyesini alan dokuz hastanın ikisinde tedaviye objektif yanıt gözlendi. Üç akciğer metastazı olan bir hastada bir tümörün tam gerilemesi ve daha sonra ameliyatla çıkarılan iki tümörün kısmi gerilemesi vardı; bu hasta tedaviden 3 yıl sonra da hiçbir hastalık kanıtı göstermedi. Başka bir hasta, hedef dışı bir tümörle sonraki progresyon (ilerleme) ile 3 aylık bir kısmi tepki gösterdi. Dört hasta stabil hastalık gösterdi.
• Çoğu hasta, kapsam ve süre boyunca gözlenen değişkenlik ile hedef tümör küçülmesi sergilemiştir. Tüm hastaların tedaviden 1 ay sonra kanlarında modifiye T hücreleri gözlenmiştir.
• Tedaviye cevap vermeyen bir hastada dirençli bir tümör, T hücresi aracılı antitümör aktivitesi için gerekli bir reseptör olan interferon gama reseptörü 1'de bir frameshift deletion (çerçeve kayması) gösterdi. Başka bir hastada dirençli bir tümör, E6 T-hücresi reseptörlü T-hücresi tedavisi için gerekli olan antijen sunum molekülü olan HLA-A*02: 01 kaybı gösterdi. Tedaviye cevap veren bir hastanın tümörü, interferon gama tepkisi veya antijen sunumunda tanımlanmış genetik bozukluklara sahip değildi. Bir başka potansiyel direnç mekanizması, modifiye T hücreler tarafından PD-1 ve tümörü istila eden immün hücreler tarafından PD-L1 ekspre edilmesi idi; bu durum tedaviye kısmı yanıt veren bir hastanın rezidü (kalan) tümöründe gözlendi.

Araştırmacılar, "Modifiye T hücreler, HPV ilişkili kanserlerin küçülmesini tetikleyebilir. (Bu immünoterapiye) tümör direnci, PD-1 ifadesi, interferon gama ve antijen sunum yolu bileşenlerinde kusurlar bağlamında gözlendi. Bu bulguların solid (organ, katı) kanserlerde hücresel immünoterapi tedavilerinin gelişimi için önemli etkileri vardır." yorumunda bulundular.