HPV – კიბოს გამომწვევი ვირუსის იმუნური სისტემისგან გაქცევის ისტორია

ადამიანის პაპილომავირუსის (HPV) შემცველი პაპილომავირუსები რეალურად მილიონობით წელია ვითარდება და ძუძუმწოვრებსა და ფრინველებში ვრცელდება. დღეს 300-ზე მეტი პაპილომავირუსია აღმოჩენილი და 200-ზე მეტი HPV-ია. HPV-ის 40-ზე მეტი ტიპი ადამიანს აინფიცირებს. HPV მსოფლიოში სქესობრივი გზით გადამდები ყველაზე ხშირი აგენტია. იყოფა გვარად, სახეობად და ტიპად. ალფა გვარის HPV ონკოგენური შესაძლებლობით მაღალი და დაბალი რისკის ტიპებად კლასიფიცირდება. დაბალი რისკის ტიპები ანოგენიტალურ და კანის მეჭეჭებს იწვევს, მაღალი რისკისანი კი საშვილოსნოს ყელის, საშოს, პენისის, ანალურ და ოროფარინგულად ცნობილ თავ-კისრის კიბოებს. HPV სხვა ვირუსებზე ნელა მრავლდება, ამიტომ იმუნური სისტემისგან გაქცევის მექანიზმები განივითარა. ამ სტატიაში შევაჯამებთ, რომელი მექანიზმებით იმალება HPV იმუნური სისტემისგან.

ბევრ ადამიანს HPV ინფექცია აქვს, თუმცა ინფიცირებულთა უმრავლესობაში დამცავი მექანიზმები პირველი HPV ინფექციის მოსაშორებლად საკმაოდ ეფექტიანია.

როგორ აქრობს ჩვენი სხეული HPV ინფექციას ბუნებრივად?

ფიზიკური ბარიერები

კანის გარე ფენის უჯრედები (ბაზალური კერატინოციტები) ვირუსის შესვლის მნიშვნელოვანი ბარიერია. HPV კანის ან ლორწოვანი გარსების კოლონიზაციით აინფიცირებს, ქსოვილის დაზიანება კი მგრძნობელობას ზრდის. ლორწოვანი გარსი წებოვანი დამცავი სითხეებისა და ანტიმიკრობული პეპტიდების გამოყოფით მნიშვნელოვან ბარიერს ქმნის. უჯრედგარე სითხეში გადასვლისას პროტეაზები HPV-ის კაფსიდს (გარე ფენას) ცვლის და ის მაკროპინოციტოზით უჯრედში შედის. შემდეგ ენდოციტური გზისა და გოლჯის ორგანელის დახმარებით ბირთვს აღწევს. ამ ეტაპამდე მრავალი ვირუსული ნაწილაკი ფაგოციტოზით ნადგურდება. ბირთვის გარსიც HPV DNA-ის ბირთვში შესვლის კიდევ ერთი ბარიერია. ამ ბარიერების გარდა უჯრედში ძლიერი ანტაგონისტებიც არსებობს, რომლებიც HPV ინფექციას აფერხებს.

შენიშვნა: ანტაგონისტისაპირისპიროდ მოქმედ ნივთიერებებს ნიშნავს.

თანდაყოლილი იმუნიტეტი

უჯრედში შესულ HPV-ს TLR-ის (Toll-like რეცეპტორის) მსგავსი რეცეპტორები ამჩნევს. შემდეგ ზოგი უჯრედშიდა გზა აქტიურდება და ვირუსის გამრავლების შეჩერებას ცდილობს. ბუნებრივი მკვლელი უჯრედები, დენდრიტული უჯრედები და ლანგერჰანსის უჯრედების მსგავსი თანდაყოლილი იმუნიტეტის უჯრედებიც HPV-ის საწინააღმდეგო ადრეული პასუხის ელემენტებია. სინამდვილეში ადრეული ანთებითი პასუხები ძლიერი იმუნური დაცვის დასაწყებად ძალიან მნიშვნელოვანია.

ადაპტური (შეძენილი) იმუნიტეტი

HPV-ით ინფიცირებული უჯრედების გასანადგურებლად ადაპტური სისტემის წევრ T-უჯრედებს ძალიან მნიშვნელოვანი როლი აქვს. მათ გასააქტიურებლად ჯერ დენდრიტული უჯრედები ანტიგენს ამუშავებს და მის T უჯრედებზე წარსადგენად მთავარი ჰისტოშეთავსებადობის კომპლექსის (MHC) ექსპრესიას ზრდის. დენდრიტული და T უჯრედის შეკავშირება T უჯრედების გამრავლებას ასტიმულირებს, იზრდება IL-2-ისა და ანტიაპოპტოზური გენების ექსპრესია. შედეგად ადაპტური იმუნური სისტემა აქტიურდება და ინფიცირებული უჯრედები ქრება.

როგორ გაურბის HPV იმუნურ სისტემას?

გენების ექსპრესია

HPV-ის გაქცევის ერთ-ერთი მექანიზმია ადრეული ვირუსული გენების ექსპრესიის დაბალ დონეზე შენარჩუნება. ანუ თავიდან HPV თავის ვინაობას მალავს. მექანიზმს E2 გენი აკონტროლებს და ვირუსული ანტიგენები ძალიან ცოტაა. ასევე HPV ცილები არ გამოიყოფა, ამიტომ ინფიცირებულ უჯრედებს ანტიგენწარმდგენი უჯრედები (APC) ვერ ამჩნევს და ადაპტური პასუხი იბლოკება.

ძლიერ იმუნოგენური ვირიონები და ვირუსული ცილების ჭარბი ექსპრესია მხოლოდ ეპითელიუმის ზედა ფენებშია. ვირიონები ზედაპირიდან უჯრედების აქერცვლით გამოიყოფა, მაგრამ იმუნური უჯრედების შესვლა ზედაპირთან ახლო ეპითელურ ფენებში შეზღუდულია, ამიტომ HPV იმუნურ სისტემას გაურბის.

HPV მასპინძელი უჯრედის DNA-ის მეთილაციის მექანიზმებით გენების ექსპრესიასაც ცვლის და იმალება. DNA-ის მეთილაცია რეალურად უცხო DNA-ისგან უჯრედის დაცვის მექანიზმია. უცხო DNA-ის CpG ნაშთის მეთილაციით მისი პათოგენური აქტივობა ქრება, მაგრამ HPV-ის მსგავსმა პათოგენებმა ეს მექანიზმი შეიძლება მიითვისოს და სასარგებლოდ გამოიყენოს. HPV-ის ვირუსული ონკოპროტეინი E7 DNA მეთილტრანსფერაზა 1 (DNMT1) ფერმენტის სტიმულირებით მეთილტრანსფერაზის აქტივობას ზრდის. ასევე E7 ცილა CXCL14-ის პრომოტორის ჰიპერმეთილაციას და გენის დადუმებას იწვევს. CXCL14 მნიშვნელოვანი ქემოკინია, პასუხისმგებელი დენდრიტული, ბუნებრივი მკვლელი და T უჯრედების მსგავსი მრავალი ლიმფოციტის ქემოტაქსისზე; ჰიპერმეთილაციით მისი აქტივობა მცირდება. E7 ონკოპროტეინი ლანგერჰანსის უჯრედების ადჰეზიისთვის საჭირო E-კადჰერინის პრომოტორის მეთილაციას იწვევს, E-კადჰერინის აქტივობა მცირდება და ინფიცირებულ უჯრედებზე ლანგერჰანსის უჯრედები საკმარისად ვეღარ ემაგრება. სხვა ონკოპროტეინი E6 IFN-k-ის ტრანსკრიფციულ უბანთან მეთილაციას იწვევს და IFN-k-ის აქტივობას თრგუნავს.

DNA-ის მეთილაციის გარდა HPV ჰისტონების მოდიფიკაციითაც მანიპულირებს და იმუნურ სისტემას გაურბის. ეს გენების ექსპრესიის მარეგულირებელი სხვა ეპიგენეტიკური მექანიზმია. HPV38 E7 მოქმედებს zeste homolog 2 (EZH2)-ის polycomb ცილაზე და TLR9 პრომოტორში Histon 3 Lizin 27 ტრიმეთილაცია (H3K27me3) ხდება, რაც TLR9 ტრანსკრიფციას ამცირებს. HPV16 E7 ცილა მოქმედებს Histon deacetylase 1 (HDAC1)-სა და Histon demethylation JARID 1B-ზე; TLR9-ის ტრანსკრიფციის საწყის უბანში Histon 3 Lizin 4 ტრიმეთილაციის (H3K4me3) შემცირებით TLR9 ექსპრესიას ამცირებს. ასევე HPV E7 ცილა IRF1-ის ტრანსკრიფციულ აქტივობას აფერხებს და IRF1-ით სტიმულირებული IFN-b-ის მსგავსი ნივთიერებები მნიშვნელოვნად მცირდება.

ბირთვული ფაქტორი-kB (NF-kB) იმუნური სისტემის ერთ-ერთი უმნიშვნელოვანესი ტრანსკრიფციული ფაქტორია. ციტოკინებითა და ზრდის ფაქტორებით ანთებას არეგულირებს. მაღალი რისკის HPV-ის ონკოპროტეინები p65 უბნის K310 მეთილაციის შეფერხებით NF-kB აქტივაციას ამცირებს და პროანთებითი ციტოკინები ნაკლებად გამოიყოფა. ასევე HPV16 E6 და E7 ცილები p300/CBP-თან დაკავშირებულ ფაქტორს (PCAF) უკავშირდება, ისევ ამცირებს NF-kB აქტივაციას და შედეგად IL-8 მცირდება.

უჯრედშიდა გზებისა და ცილების დარღვევა

HPV ონკოგენები ცილა-ცილის ურთიერთქმედებებით მასპინძელი უჯრედის ცილოვან და სასიგნალო ფუნქციებს არღვევს. HPV18 E16 ცილა არარეცეპტორულ ტიროზინკინაზა 2-ზე (TYK2) უშუალო მოქმედებით ამცირებს TYK2-ისა და ტრანსკრიფციის ტრანსდუქტორისა და აქტივატორის 2-ის (STAT2) ფოსფორილაციას. ამიტომ ინტერფერონის (IFN) პასუხიც ირღვევა. ბოლო წლებში აღმოჩენილი სხვა მექანიზმია c-GAS-STING გზის HPV-ით დათრგუნვა. ნორმალურად c-GAS უცხო ციტოზოლურ DNA-ს ამომცნობი მოლეკულაა, STING კი ვირუსების საწინააღმდეგო თანდაყოლილი იმუნური სიგნალის დამწყები ცილაა. HPV18 E7 ონკოპროტეინი ამ გზაზე დამიზნებით ტიპი 1 IFN-ის წარმოქმნას თრგუნავს და უჯრედის ანტივირუსული იმუნური პასუხი მცირდება.

HPV ონკოგენების მიერ გამოყენებული კიდევ ერთი გაქცევის მექანიზმია პოსტტრანსლაციური მოდიფიკაცია და ცილების დაშლა. მაგალითად, მაღალი რისკის HPV ტიპები კერატინოციტებში ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 1 (UCHL1) ცილის აქტივობას ზრდის. UCHL 1 TNF რეცეპტორთან დაკავშირებული ფაქტორი-3-ის (TRAF3) უბიკვიტინაციას აფერხებს და IRF 3 ფოსფორილაციას ამცირებს. ამავე დროს UCHL1 NF-kB გზასაც თრგუნავს. HPV E6-სა და E6AP-ის ურთიერთქმედებით pro-IL-1B წარმოქმნა ირღვევა — მაღალი რისკის HPV რეალურად პროანთებით პროცესებს თრგუნავს.

HPV ინფიცირებულ ეპითელურ უჯრედებს არ კლავს და გამოვლენად ვირემიას არ იწვევს, რის გამოც ანტიგენის ამოცნობისა და წარდგენის პროცესი სწორად ვერ მიმდინარეობს. HPV ანტიგენის წარდგენაში მონაწილე მოლეკულებზე მოქმედებით იმალება. HPV-16 თრგუნავს ციტოზოლური ცილების დამშლელ და ანტიგენის წარდგენის დამწყებ პროტეასომებს (PSM8 და PSM9). ასევე ამცირებს გადამტანების (TAP1 და TAP2) სინთეზს და ანტიგენწარმდგენ უჯრედებს (APC) აფერხებს. მოქმედებს უმნიშვნელოვანეს MHC მოლეკულაზეც, რომელიც ადაპტური სისტემის T-ლიმფოციტებს ანტიგენს წარუდგენს. HPV16 E7 და E5 ონკოპროტეინები MHC-1-ს გოლჯიში ტოვებს და ბლოკავს MHC-1-ს; შაპერონების მომწიფების დარღვევით MHC-2-საც თრგუნავს. შედეგად T უჯრედების უცხო ანტიგენების შემჩნევის უნარი მცირდება და HPV ადაპტურ სისტემასაც ემალება.

HPV-ის კაფსიდში არსებული L2 ცილა დენდრიტული და ლანგერჰანსის უჯრედების ნორმალურ მუშაობას არღვევს. მათი ერთგვარი ბლოკირებით ანტიგენის წარდგენასაც აზიანებს.

T-უჯრედების აქტივობას ცვლის

HPV სხვადასხვა მექანიზმით T უჯრედების დათრგუნვას ცდილობს. Th1 უჯრედულ პასუხს Th2 ჰუმორული პასუხისკენ გადახრის და ციტოტოქსიკურ ეფექტს აფერხებს. ასევე ამცირებს ადაპტური სისტემის გააქტიურებისა და Th1/Th2 გარდაქმნისთვის მნიშვნელოვან CD1d მოლეკულის ექსპრესიას. HPV ააქტიურებს T და B ლიმფოციტების აპოპტოზისკენ წამყვან CTLA-4 მოლეკულასა და პროგრამირებული უჯრედული სიკვდილის მექანიზმსაც.