HPV — как вызывающий рак вирус ускользает от иммунной системы

Вирус папилломы человека (HPV) относится к группе папилломавирусов , которые на протяжении миллионов лет эволюционируют и распространяются среди млекопитающих и птиц. Сегодня выявлено более 300 папилломавирусов, из которых более 200 — HPV. Более 40 HPV вызывают инфекцию у человека. HPV — самый частый в мире возбудитель, передаваемый половым путём. Их можно группировать по родам, видам и типам. HPV рода альфа по онкогенному потенциалу делятся на типы высокого и низкого риска. Типы низкого риска вызывают аногенитальные и кожные бородавки; HPV высокого риска вызывают рак шейки матки, влагалища, полового члена, анального канала и головы и шеи, также известный как орофарингеальный рак. HPV размножается медленнее других вирусов, поэтому выработал механизмы уклонения от иммунной системы . В этой статье мы кратко расскажем, какими механизмами HPV пользуется, чтобы ускользать от иммунной системы.

У многих людей есть HPV-инфекция, однако у большинства инфицированных защитные механизмы достаточно эффективно устраняют первоначальную HPV-инфекцию.

Как наш организм естественным образом устраняет HPV-инфекцию?

Физические барьеры

Клетки, образующие наружный слой кожи (базальные кератиноциты), создают важный барьер для проникновения вируса. Инфекция возникает при внедрении HPV в кожу или слизистые оболочки; повреждение ткани повышает восприимчивость к HPV-инфекции. Слизистая оболочка создаёт важный барьер против вирусной инфекции, выделяя вязкие защитные жидкости и антимикробные пептиды. Когда HPV попадает во внеклеточную жидкость, внеклеточные протеазы изменяют его капсид (наружную оболочку вируса), и он проникает в клетку посредством макропиноцитоза. Затем с помощью эндоцитозного пути и аппарата Гольджи он достигает ядра клетки. До этого этапа многие вирусные частицы уничтожаются посредством фагоцитоза. Ядерная оболочка — ещё один барьер, препятствующий проникновению DNA HPV в ядро. Помимо перечисленных барьеров, в клетке есть сильные антагонисты, препятствующие HPV-инфекции.

Примечание: антагонисты— вещества, оказывающие противоположное действие.

Врождённый иммунитет

Когда HPV проникает внутрь клетки, его замечают такие рецепторы , как TLR (Toll-подобный рецептор). Затем активируются некоторые внутриклеточные пути, пытающиеся препятствовать размножению вируса. Естественные киллеры, дендритные клетки и клетки Лангерганса также являются клетками врождённого иммунитета , участвующими в раннем ответе на HPV-инфекцию. На самом деле ранние воспалительные ответы на HPV-инфекцию очень важны для запуска мощной иммунной защиты.

Адаптивный (приобретённый) иммунитет

Для уничтожения клеток, инфицированных HPV, важную роль играют элементы адаптивной системы — T-клетки . Для активации T-клеток дендритные клетки сначала обрабатывают антиген и усиливают экспрессию главного комплекса гистосовместимости (MHC), чтобы представить этот антиген T-клеткам. Связывание дендритной клетки с T-клеткой стимулирует размножение T-клеток, повышает экспрессию IL-2 и антиапоптотических генов. Экспрессия этих генов активирует адаптивную иммунную систему. Инфицированные клетки устраняются.

Какими механизмами HPV ускользает от иммунной системы?

Экспрессия генов

Один из механизмов уклонения HPV от иммунной системы — поддержание низкого уровня экспрессии ранних вирусных генов. То есть вначале HPV скрывает свою идентичность. Этот механизм контролирует ген E2, и количество вирусных антигенов очень мало. Кроме того, белки HPV не секретируются, поэтому антигенпрезентирующие клетки (APC) не замечают инфицированные клетки, и ответ адаптивной иммунной системы блокируется.

Высокоиммуногенные вирионы и выраженная экспрессия вирусных белков присутствуют только в верхних слоях эпителия. Вирионы высвобождаются при слущивании клеток с поверхности эпителия, но проникновение иммунных клеток в слои вблизи поверхности эпителия ограничено, поэтому HPV может ускользать от иммунной системы.

HPV также может использовать механизмы клетки-хозяина, а именно механизмы метилирования DNA , чтобы изменять экспрессию генов и скрываться от иммунной системы. Метилирование DNA само по себе является защитным механизмом клетки против чужеродной DNA. Путём метилирования остатка CpG чужеродной DNA её патогенная активность устраняется, однако некоторые патогены, такие как HPV, могут захватывать эти механизмы метилирования и использовать в своих интересах. Один из вирусных онкобелков HPV — E7 — стимулирует фермент DNA-метилтрансферазу 1 (DNMT1), повышая метилтрансферазную активность. Кроме того, белок E7 вызывает гиперметилирование промоторной области CXCL14, и этот ген замолкает. CXCL14 — важный хемокин, отвечающий за хемотаксис многих лимфоцитов, например дендритных клеток, естественных киллеров и T-клеток; гиперметилирование снижает активность этой молекулы. Онкобелок E7 вызывает метилирование промоторной области гена E-кадгерина, необходимого для адгезии клеток Лангерганса. Активность E-кадгерина снижается, и адгезия клеток Лангерганса к инфицированным клеткам становится недостаточной. Другой онкобелок HPV, E6, вызывает метилирование вблизи транскрипционной области IFN-k, подавляя активность IFN-k.

Помимо метилирования DNA, HPV манипулирует также модификацией гистонов и таким образом ускользает от иммунной системы. Модификация гистонов — ещё один эпигенетический механизм регуляции экспрессии генов. HPV38 E7 влияет на белок polycomb zeste homolog 2 (EZH2), и в промоторной области TLR9 происходит триметилирование гистона 3 по лизину 27 (H3K27me3), снижая транскрипционную активность TLR9. Белок HPV16 E7 также влияет на гистондеацетилазу 1 (HDAC1) и деметилирование гистонов JARID 1B, в области начала транскрипции TLR9 снижая триметилирование гистона 3 по лизину 4 (H3K4me3), что уменьшает экспрессию TLR9. Кроме того, белок HPV E7 ингибирует транскрипционную активность IRF1, значительно снижая выделение веществ, таких как IFN-b, в ответ на стимуляцию IRF1.

Ядерный фактор kB (NF-kB) — один из важнейших транскрипционных факторов иммунной системы. Он регулирует воспаление посредством таких веществ, как цитокины и факторы роста. Онкобелки HPV высокого риска ингибируют в области гена p65 метилирование K310, снижая активацию NF-kB и выделение провоспалительных цитокинов. Кроме того, белки HPV16 E6 и E7 связываются с фактором, ассоциированным с p300/CBP (PCAF), также снижая активацию NF-kB; в результате уменьшается IL-8.

Нарушение внутриклеточных путей и белков

Онкогены HPV могут через белок-белковые взаимодействия нарушать белковые и сигнальные функции клетки-хозяина. Белок HPV18 E16 непосредственно воздействует на Нерецепторную тирозинкиназу 2 (TYK2) , уменьшая фосфорилирование TYK2 и трансдуктора и активатора транскрипции 2 (STAT2). Таким образом нарушается и ответ интерферона (IFN). Ещё один открытый в последние годы механизм — ингибирование c-GAS-STING пути вирусом HPV. В норме c-GAS — молекула, распознающая чужеродную цитозольную DNA, а STING — белок, запускающий сигналы врождённого иммунитета против вирусов. Онкобелок HPV18 E7, воздействуя на путь c-GAS-STING, подавляет продукцию IFN типа 1, снижая противовирусный иммунный ответ клетки.

Ещё один эффективно используемый онкогенами HPV механизм уклонения — посттрансляционная модификация и разрушение белков. Например, типы HPV высокого риска повышают в кератиноцитах активность убиквитин-карбоксиконцевой гидролазы 1 (UCHL1) — белка, повышают активность. UCHL 1, ингибируя убиквитинирование фактора-3, связанного с рецептором TNF (TRAF3), снижает фосфорилирование IRF 3. Одновременно белок UCHL1 подавляет сигнальный путь NF-kB. Взаимодействие белка HPV E6 с молекулой E6AP нарушает продукцию pro-IL-1B; таким образом, типы HPV высокого риска пытаются подавлять провоспалительные процессы.

HPV не убивает инфицированные им эпителиальные клетки и не вызывает определяемой виремии в организме, вследствие чего процесс распознавания и представления антигена не может работать должным образом. HPV скрывается от иммунной системы, воздействуя на различные молекулы, участвующие в презентации антигена. HPV-16 подавляет протеасомы (PSM8 и PSM9), которые запускают презентацию антигена, разрушая цитозольные белки. Одновременно снижает синтез транспортных молекул (TAP1 и TAP2). Он ингибирует антигенпрезентирующие клетки (APC) и влияет на важнейшую молекулу презентации антигена — MHC. Функция белка MHC — представлять антиген T-лимфоцитам адаптивной иммунной системы. Онкобелки HPV16 E7 и E5 удерживают MHC-1 в аппарате Гольджи, блокируя MHC-1, а также подавляют MHC-2, нарушая созревание белков-шаперонов. Это снижает способность T-клеток замечать чужеродные антигены, позволяя HPV скрываться и от адаптивной системы.

Белок L2 в капсиде HPV нарушает нормальную работу дендритных клеток и клеток Лангерганса. Своеобразно блокируя эти клетки, он нарушает и презентацию антигенов.

Изменение активности T-клеток

HPV пытается подавлять T-клетки различными механизмами. Смещая клеточный ответ Th1 в сторону гуморального ответа Th2, он ингибирует цитотоксический эффект. Кроме того, он снижает экспрессию активирующей адаптивную иммунную систему и играющей важную роль в переключении Th1/Th2 молекулы CD1d. HPV также активирует молекулу CTLA-4, приводящую T- и B-лимфоциты к апоптозу, и механизм программируемой клеточной смерти.