HPV – ماجرای فرار یک ویروس سرطان‌زا از سیستم ایمنی

ویروس پاپیلومای انسانی (HPV) عضوی از پاپیلوماویروس‌ها است که در واقع میلیون‌ها سال است تکامل می‌یابند و میان پستانداران و پرندگان گسترش دارند. امروزه بیش از 300 پاپیلوماویروس شناسایی شده که بیش از 200 مورد آن‌ها HPV هستند. بیش از 40 نوع HPV در انسان عفونت ایجاد می‌کند. HPV شایع‌ترین عامل منتقل‌شونده از راه جنسی در جهان است. می‌توان آن را بر اساس جنس، گونه و تیپ گروه‌بندی کرد. HPV جنس آلفا بر اساس توان سرطان‌زایی به پرخطر و کم‌خطر تقسیم می‌شود. انواع کم‌خطر زگیل‌های تناسلی‌ـ‌مقعدی و پوستی ایجاد می‌کنند؛ انواع پرخطر HPV باعث سرطان دهانه رحم، واژن، آلت تناسلی مردانه، مقعد و سرطان‌های سر و گردن موسوم به اوروفارنکس می‌شوند. HPV در مقایسه با سایر ویروس‌ها آهسته‌تر تکثیر می‌شود و به همین دلیل سازوکارهایی برای فرار از سیستم ایمنی توسعه داده است. در این مقاله خلاصه می‌کنیم HPV با چه سازوکارهایی از سیستم ایمنی فرار می‌کند.

بسیاری از افراد عفونت HPV دارند، اما در بیشتر افراد آلوده، سازوکارهای دفاعی برای پاک کردن عفونت اولیه HPV بسیار مؤثرند.

بدن ما چگونه عفونت HPV را به‌طور طبیعی پاک می‌کند؟

سدهای فیزیکی

سلول‌های تشکیل‌دهنده لایه بیرونی پوست (کراتینوسیت‌های بازال)، سد مهمی در برابر ورود ویروس ایجاد می‌کنند. عفونت با استقرار HPV در پوست یا غشاهای مخاطی رخ می‌دهد و آسیب بافتی، استعداد عفونت HPV را افزایش می‌دهد. غشای مخاطی با ترشح مایعات محافظ چسبناک و پپتیدهای ضدمیکروبی، سد مهمی در برابر عفونت ویروسی ایجاد می‌کند. وقتی HPV وارد مایع خارج‌سلولی می‌شود، پروتئازهای خارج‌سلولی کپسید آن (لایه بیرونی ویروس) را تغییر می‌دهند و ویروس از راه ماکروپینوسیتوز وارد سلول می‌شود. سپس با کمک مسیر اندوسیتی و اندامک گلژی به هسته سلول می‌رسد. تا این مرحله، بسیاری از ذرات ویروس با فاگوسیتوز از بین می‌روند. پوشش هسته نیز سد دیگری است که از ورود DNA ویروس HPV به هسته جلوگیری می‌کند. علاوه بر این سدها، آنتاگونیست‌های قدرتمندی در سلول وجود دارند که مانع عفونت HPV می‌شوند.

یادداشت: آنتاگونیستبه موادی گفته می‌شود که اثر مخالف دارند.

ایمنی ذاتی

وقتی HPV وارد سلول می‌شود، توسط گیرنده‌هایی مانند TLR (گیرنده شبه Toll) شناسایی می‌شود. سپس برخی مسیرهای داخل‌سلولی فعال می‌شوند و می‌کوشند جلوی تکثیر ویروس را بگیرند. سلول‌های دندریتیک ، کشنده طبیعی و لانگرهانس از سلول‌های ایمنی ذاتی نیز از اجزای پاسخ اولیه به عفونت HPV هستند. در واقع، پاسخ‌های اولیه التهابی به عفونت HPV برای آغاز دفاع ایمنی قوی بسیار مهم‌اند.

ایمنی تطبیقی (اکتسابی)

برای نابودی سلول‌های آلوده به HPV، اعضای دستگاه ایمنی تطبیقی یعنی سلول‌های T نقش بسیار مهمی دارند. برای فعال شدن سلول‌های T، ابتدا سلول‌های دندریتیک آنتی‌ژن را پردازش و برای ارائه آن به سلول‌های T، بیان مجموعه سازگاری بافتی اصلی (MHC) را افزایش می‌دهند. اتصال سلول دندریتیک و سلول T باعث تحریک تکثیر سلول T و افزایش بیان IL-2 و ژن‌های ضدآپوپتوز می‌شود. در نتیجه بیان این ژن‌ها، دستگاه ایمنی تطبیقی فعال و سلول‌های آلوده حذف می‌شوند.

سازوکارهای فرار HPV از سیستم ایمنی چیست؟

بیان ژن‌ها

یکی از سازوکارهای فرار HPV از سیستم ایمنی، پایین نگه داشتن سطح بیان ژن‌های ویروسی زودرس است. یعنی HPV در ابتدا هویت خود را پنهان می‌کند. این سازوکار توسط ژن E2 کنترل می‌شود و تعداد آنتی‌ژن‌های ویروسی بسیار اندک است. همچنین پروتئین‌های HPV ترشح نمی‌شوند؛ در نتیجه سلول‌های آلوده توسط سلول‌های ارائه‌کننده آنتی‌ژن (APC) شناسایی نمی‌شوند و پاسخ ایمنی تطبیقی مهار می‌شود.

ویریون‌های بسیار ایمنی‌زا و بیان زیاد پروتئین‌های ویروسی فقط در لایه‌های بالایی اپی‌تلیوم وجود دارند. آزاد شدن ویریون‌ها با ریزش سلول‌ها از سطح اپی‌تلیوم رخ می‌دهد، اما ورود سلول‌های ایمنی به لایه‌های نزدیک سطح اپی‌تلیوم محدود است، بنابراین HPV می‌تواند از سیستم ایمنی فرار کند.

HPV همچنین با استفاده از سازوکارهای متیلاسیون DNA سلول میزبان می‌تواند بیان ژن‌ها را تغییر دهد و از سیستم ایمنی پنهان شود. متیلاسیون DNA در اصل سازوکار دفاعی سلول در برابر DNA بیگانه است. با متیله شدن باقی‌مانده CpG در DNA بیگانه، فعالیت بیماری‌زای آن از بین می‌رود؛ اما برخی عوامل بیماری‌زا مانند HPV می‌توانند این سازوکارهای متیلاسیون را تصاحب و به نفع خود استفاده کنند. E7، یکی از انکوپروتئین‌های ویروسی HPV، با تحریک آنزیم DNA متیل‌ترانسفراز 1 (DNMT1)، فعالیت متیل‌ترانسفراز را افزایش می‌دهد. افزون بر این، پروتئین E7 باعث هایپرمتیلاسیون ناحیه پروموتر CXCL14 و خاموش شدن آن ژن می‌شود. CXCL14 کموکاین مهمی است که مسئول کموتاکسی بسیاری از لنفوسیت‌ها، مانند سلول‌های دندریتیک، کشنده طبیعی و T است؛ در نتیجه هایپرمتیلاسیون، فعالیت این مولکول کموکاین کاهش می‌یابد. انکوپروتئین E7 در ناحیه ژنی پروموتر مولکول E-کادهرین، که برای چسبندگی سلول‌های لانگرهانس ضروری است، متیلاسیون ایجاد می‌کند؛ فعالیت E-کادهرین کاهش می‌یابد و اتصال سلول‌های لانگرهانس به سلول‌های آلوده به اندازه کافی رخ نمی‌دهد. E6، دیگر انکوپروتئین HPV، نزدیک ناحیه رونویسی IFN-k متیلاسیون ایجاد و فعالیت IFN-k را مهار می‌کند.

HPV علاوه بر متیلاسیون DNA، با دستکاری تغییرات هیستونی نیز از سیستم ایمنی فرار می‌کند. تغییر هیستونی سازوکار اپی‌ژنتیک دیگری برای تنظیم بیان ژن است. HPV38 E7 بر پروتئین پلی‌کامبِ همولوگ zeste 2 (EZH2) اثر می‌گذارد و در ناحیه پروموتر TLR9، تری‌متیلاسیون هیستون 3 لیزین 27 (H3K27me3) رخ می‌دهد؛ در نتیجه فعالیت رونویسی TLR9 کاهش می‌یابد. پروتئین HPV16 E7 نیز بر هیستون دِاستیلاز 1 (HDAC1) و دمتیلاسیون هیستون JARID 1B اثر می‌گذارد و با کاهش تری‌متیلاسیون هیستون 3 لیزین 4 (H3K4me3) در ناحیه آغاز رونویسی TLR9، بیان TLR9 را کاهش می‌دهد. همچنین پروتئین HPV E7 فعالیت رونویسی IRF1 را مهار می‌کند و موادی مانند IFN-b که در پاسخ به تحریک IRF1 ترشح می‌شوند، به‌طور قابل‌توجهی کاهش می‌یابند.

فاکتور هسته‌ای kB (NF-kB) یکی از مهم‌ترین فاکتورهای رونویسی سیستم ایمنی است. از طریق موادی مانند سیتوکین‌ها و فاکتورهای رشد، التهاب را تنظیم می‌کند. انکوپروتئین‌های انواع پرخطر HPV با مهار متیلاسیون K310 در ناحیه ژنی p65، فعال شدن NF-kB را کاهش می‌دهند و ترشح سیتوکین‌های پیش‌التهابی کم می‌شود. همچنین پروتئین‌های HPV16 E6 و E7 با اتصال به فاکتور مرتبط با p300/CBP (PCAF)، بار دیگر فعال شدن NF-kB را کاهش می‌دهند و در نتیجه IL-8 کم می‌شود.

اختلال در مسیرها و پروتئین‌های داخل‌سلولی

انکوژن‌های HPV می‌توانند از طریق برهم‌کنش‌های پروتئین‌ـ‌پروتئین عملکرد پروتئین‌ها و پیام‌رسانی سلول میزبان را مختل کنند. پروتئین HPV18 E16، تیروزین کیناز غیرگیرنده‌ای 2 (TYK2) را مستقیماً تحت‌تأثیر قرار می‌دهد و فسفریلاسیون TYK2 و انتقال‌دهنده پیام و فعال‌کننده رونویسی 2 (STAT2) را کاهش می‌دهد. به این ترتیب، پاسخ اینترفرون (IFN) نیز مختل می‌شود. سازوکار دیگری که در سال‌های اخیر کشف شده، مهار مسیر c-GAS-STING توسط HPV است. به‌طور طبیعی، c-GAS مولکولی برای شناسایی DNA بیگانه سیتوزولی و STING پروتئینی برای آغاز پیام‌های ایمنی ذاتی علیه ویروس‌هاست. انکوپروتئین HPV18 E7 با هدف گرفتن مسیر c-GAS-STING، تولید IFN نوع 1 را مهار می‌کند و پاسخ ایمنی ضدویروسی سلول کاهش می‌یابد.

سازوکار فرار دیگری که انکوژن‌های HPV به‌خوبی استفاده می‌کنند، تغییرات پس از ترجمه و تخریب پروتئین است. برای مثال، انواع پرخطر HPV در کراتینوسیت‌ها، فعالیت پروتئین یوبیکوئیتین کربوکسیل‌ترمینال هیدرولاز 1 (UCHL1) را افزایش می‌دهند. UCHL 1 نیز با مهار یوبیکوئیتیناسیون فاکتور مرتبط با گیرنده TNF-3 (TRAF3)، فسفریلاسیون IRF 3 را کاهش می‌دهد. هم‌زمان، پروتئین UCHL1 مسیر پیام‌رسانی NF-kB را نیز مهار می‌کند. برهم‌کنش پروتئین HPV E6 با مولکول E6AP، تولید pro-IL-1B را مختل می‌کند؛ یعنی انواع پرخطر HPV در واقع می‌کوشند فرایندهای پیش‌التهابی را مهار کنند.

HPV سلول‌های اپی‌تلیالی آلوده‌شده را نمی‌کشد و در بدن ویرمی قابل‌شناسایی ایجاد نمی‌کند؛ در نتیجه فرایند شناسایی و ارائه آنتی‌ژن به‌درستی عمل نمی‌کند. HPV با اثر بر مولکول‌های مختلف دخیل در ارائه آنتی‌ژن، از سیستم ایمنی پنهان می‌شود. HPV-16 پروتئازوم‌هایی (PSM8 و PSM9) را مهار می‌کند که با تخریب پروتئین‌های سیستولی، ارائه آنتی‌ژن را آغاز می‌کنند. همچنین سنتز مولکول‌های انتقال‌دهنده (TAP1 و TAP2) را کاهش می‌دهد و سلول‌های ارائه‌کننده آنتی‌ژن (APC) را مهار می‌کند. بر MHC، مهم‌ترین مولکول ارائه آنتی‌ژن، نیز اثر می‌گذارد. وظیفه پروتئین MHC ارائه آنتی‌ژن به لنفوسیت‌های T از اعضای ایمنی تطبیقی است. انکوپروتئین‌های HPV16 E7 و E5 با نگه داشتن مولکول MHC-1 در اندامک گلژی، MHC-1 را مسدود می‌کنند؛ همچنین با مختل کردن بلوغ پروتئین‌های شپرون، مولکول MHC-2 را نیز مهار می‌کنند. در نتیجه توانایی سلول‌های T در شناسایی آنتی‌ژن‌های بیگانه کاهش می‌یابد و HPV از دستگاه تطبیقی نیز پنهان می‌شود.

پروتئین L2 موجود در ساختار کپسید HPV، عملکرد طبیعی سلول‌های دندریتیک و لانگرهانس را مختل می‌کند. با نوعی مسدود کردن این سلول‌ها، ارائه آنتی‌ژن را نیز مختل می‌کند.

فعالیت سلول T را تغییر می‌دهد

HPV می‌کوشد با سازوکارهای مختلف سلول‌های T را مهار کند. با سوق دادن پاسخ سلولی Th1 به سمت پاسخ هومورال Th2، اثر سیتوتوکسیک را مهار می‌کند. همچنین بیان مولکول CD1d را کاهش می‌دهد که دستگاه ایمنی تطبیقی را فعال می‌کند و نقش مهمی در تبدیل Th1/Th2 دارد. HPV مولکول CTLA-4 را که لنفوسیت‌های T و B را به آپوپتوز می‌کشاند و نیز سازوکار مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلول را فعال می‌کند.