HPV – Xərçəng yaradan virusun immun sistemindən yayınma hekayəsi

İnsan papilloma virusunun (HPV) aid olduğu papilloma virusları əslində milyonlarla ildir təkamül edərək məməlilər və quşlar arasında yayılır. Hazırda 300-dən çox papilloma virusu müəyyən edilib və 200-dən çoxu HPV-dir. HPV viruslarının 40-dan çoxu insanlarda infeksiya yaradır. HPV dünyada cinsi yolla ən çox ötürülən törədicidir. Cinsinə, növünə və tipinə görə qruplaşdırıla bilər. Alfa cinsinə aid HPV onkogen potensialına görə yüksək və aşağı riskli olaraq təsnif edilir. Aşağı risklilər anogenital və dəri ziyillərinə, yüksək riskli HPV tipləri isə uşaqlıq boynu, vagina, penis, anal xərçənglərə və orofaringeal xərçəng kimi də tanınan baş-boyun xərçənglərinə səbəb olur. HPV digər viruslara nisbətən daha yavaş çoxalır, buna görə immun sistemindən yayınma mexanizmləri inkişaf etdirib. Bu yazıda HPV-nin hansı mexanizmlərdən istifadə edərək immun sistemindən yayındığını ümumiləşdirəcəyik.

Bir çox insanda HPV infeksiyası var, lakin yoluxmuş şəxslərin böyük hissəsində müdafiə mexanizmləri ilkin HPV infeksiyasını aradan qaldırmaqda olduqca effektivdir.

Bədənimiz HPV infeksiyasını təbii yollarla necə aradan qaldırır?

Fiziki baryerlər

Dərimizin xarici qatını təşkil edən hüceyrələr (bazal keratinositlər) virusun daxil olmasına qarşı mühüm baryer yaradır. HPV dəriyə və ya selikli qişalara yerləşdikdə infeksiya baş verir; toxuma zədələnməsi HPV infeksiyasına meyli artırır. Selikli qişa yapışqan qoruyucu mayelər və antimikrob peptidlər ifraz etməklə virus infeksiyasına qarşı mühüm baryer yaradır. HPV hüceyrəxarici mayeyə keçdikdə isə hüceyrəxarici proteazlar onun kapsidində (virusun xarici qatında) dəyişikliklər edir və makropinositoz yolu ilə hüceyrəyə daxil olur. Sonra endositik yol və Holci orqanelinin köməyi ilə nüvəyə çatır. Bu mərhələyə qədər çoxlu virus hissəciyi faqositozla məhv edilir. Nüvə qişası da HPV DNA-sının nüvəyə daxil olmasına mane olan başqa baryerdir. Sadalanan baryerlərdən əlavə hüceyrədə HPV infeksiyasının qarşısını alan güclü antaqonistlər də var.

Qeyd: antaqonistəks təsir göstərən maddə deməkdir.

Anadangəlmə immunitet

HPV hüceyrəyə daxil olduqda TLR (Toll-bənzər reseptor) kimi reseptorlar tərəfindən tanınır. Daha sonra bəzi hüceyrədaxili yollar aktivləşir və virusun çoxalmasının qarşısını almağa çalışır. Təbii öldürücü hüceyrələr, dendritik hüceyrələr və Langerhans hüceyrələri kimi anadangəlmə immunitet hüceyrələri də HPV infeksiyasına qarşı erkən cavabın iştirakçılarıdır. Əslində HPV infeksiyasına qarşı erkən iltihabi cavablar güclü immun müdafiəni başlatmaq üçün çox vacibdir.

Adaptiv (qazanılmış) immunitet

HPV ilə yoluxmuş hüceyrələri məhv etmək üçün adaptiv sistemin üzvü olan T-hüceyrələr çox mühüm rol oynayır. T hüceyrələrini aktivləşdirmək üçün əvvəlcə dendritik hüceyrələr antigeni emal edir və onu T hüceyrələrinə təqdim etmək üçün əsas histouyğunluq kompleksinin (MHC) ekspressiyasını artırır. Dendritik hüceyrə ilə T-hüceyrənin birləşməsi nəticəsində T hüceyrələrinin çoxalması stimullaşır, IL-2 və antiapoptotik genlərin ekspressiyası artır. Bu genlərin ekspressiyası nəticəsində adaptiv immun sistemi aktivləşir və yoluxmuş hüceyrələr aradan qaldırılır.

HPV-nin immun sistemindən yayınma mexanizmləri hansılardır?

Gen ekspressiyası

HPV-nin immun sistemindən yayınma mexanizmlərindən biri erkən virus genlərinin ekspressiyasını aşağı səviyyədə saxlamasıdır. Yəni HPV başlanğıcda kimliyini gizlədir. Bu mexanizm E2 geni tərəfindən idarə olunur və virus antigenlərinin sayı çox azdır. HPV zülalları da ifraz olunmur; buna görə yoluxmuş hüceyrələr antigen təqdim edən hüceyrələr (APC) tərəfindən tanınmır və adaptiv immun cavabın qarşısı alınır.

Güclü immunogen virionların və virus zülallarının yüksək ekspressiyası yalnız epitelin üst qatlarında baş verir. Virionlar epitel səthindən hüceyrələrin tökülməsi ilə xaric olur, lakin immun hüceyrələrinin epitel səthinə yaxın qatlara daxil olması məhduddur; buna görə HPV immun sistemindən yayına bilir.

HPV həmçinin sahib hüceyrənin DNA metilləşmə mexanizmlərindən istifadə edərək gen ekspressiyasını dəyişə və immun sistemindən gizlənə bilər. DNA metilləşməsi əslində hüceyrənin yad DNA-ya qarşı müdafiə mexanizmidir. Yad DNA-nın CpG qalığı metilləşdirilərək patogen aktivliyi aradan qaldırılır, lakin HPV kimi bəzi patogenlər bu metilləşmə mexanizmlərini ələ keçirib öz xeyirlərinə istifadə edə bilir. HPV-nin virus onkoproteinlərindən E7, DNA metiltransferaza 1 (DNMT1) fermentini stimullaşdıraraq metiltransferaza aktivliyini artırır. Bundan başqa, E7 zülalı CXCL14-ün promotor sahəsinin hipermetilləşməsinə səbəb olur və həmin gen susdurulur. CXCL14 mühüm xemokindir; dendritik, təbii öldürücü və T hüceyrələri kimi çoxlu limfositin xemotaksisinə cavabdehdir. Hipermetilləşmə nəticəsində bu xemokin molekulunun aktivliyi azalır. E7 onkoproteini Langerhans hüceyrələrinin yapışması üçün lazım olan E-kadherin molekulunun promotor gen sahəsində metilləşmə yaradır; E-kadherin aktivliyi azalır və Langerhans hüceyrələri yoluxmuş hüceyrələrə kifayət qədər yapışa bilmir. Digər HPV onkoproteini E6 isə IFN-k-nın transkripsiya sahəsinin yaxınlığında metilləşmə yaradır və IFN-k aktivliyi basdırılır.

DNA metilləşməsindən əlavə HPV, histon modifikasiyasını da manipulyasiya edərək immun sistemindən yayınır. Histon modifikasiyası gen ekspressiyasını tənzimləyən başqa epigenetik mexanizmdir. HPV38 E7 zeste homoloqu 2-nin (EZH2) polikomb zülalına təsir edir və TLR9 promotor sahəsində Histon 3 Lizin 27 trimetilləşməsi (H3K27me3) yaranır; nəticədə TLR9-un transkripsiya aktivliyi azalır. HPV16 E7 zülalı da Histon deasetilaza 1-ə (HDAC1) və histon demetilləşməsi JARID 1B-yə təsir edir; TLR9-un transkripsiyaya başlama sahəsində Histon 3 Lizin 4 trimetilləşməsini (H3K4me3) azaldaraq TLR9 ekspressiyasının azalmasına səbəb olur. Bundan əlavə, HPV E7 zülalı IRF1-in transkripsiya aktivliyini inhibə edir və IRF1 stimulu ilə ifraz olunan IFN-b kimi maddələr əhəmiyyətli dərəcədə azalır.

Nüvə faktoru-kB (NF-kB) immun sisteminin ən mühüm transkripsiya faktorlarından biridir. Sitokinlər və böyümə faktorları kimi maddələr vasitəsilə iltihabı tənzimləyir. Yüksək riskli HPV tiplərinin onkoproteinləri p65 gen sahəsində K310 metilləşməsini inhibə edərək NF-kB aktivləşməsini azaldır; proiltihabi sitokinlərin ifrazı da azalır. HPV16 E6 və E7 zülalları həmçinin p300/CBP ilə əlaqəli faktora (PCAF) bağlanaraq NF-kB aktivləşməsini yenə aşağı salır və nəticədə IL-8 azalır.

Hüceyrədaxili yolların və zülalların pozulması

HPV onkogenləri zülal-zülal qarşılıqlı təsirləri vasitəsilə sahib hüceyrənin zülal və siqnal funksiyalarını poza bilir. HPV18 E16 zülalı reseptor olmayan tirozin kinaza 2-yə (TYK2) birbaşa təsir edərək TYK2-nin və transkripsiya siqnalının ötürücüsü və aktivatoru 2-nin (STAT2) fosforlaşmasını azaldır. Bununla interferon (IFN) cavabı da pozulur. Son illərdə kəşf olunmuş digər mexanizm c-GAS-STING yolunun HPV tərəfindən inhibə edilməsidir. Normalda c-GAS yad sitozolik DNA-nı tanıyan molekuldur; STING isə viruslara qarşı anadangəlmə immun siqnallarını başladan zülaldır. HPV18 E7 onkoproteini c-GAS-STING yolunu hədəfləyərək tip 1 IFN istehsalını basdırır və hüceyrənin virusəleyhinə immun cavabı azalır.

HPV onkogenlərinin yaxşı istifadə etdiyi digər yayınma mexanizmi posttranslyasion modifikasiya və zülalların parçalanmasıdır. Məsələn, yüksək riskli HPV tipləri keratinositlərdə ubikvitin karboksil-terminal hidrolaza 1 (UCHL1) zülalının aktivliyini artırır. UCHL 1 isə TNF reseptoru ilə əlaqəli Faktor-3-ün (TRAF3) ubikvitinləşməsini inhibə edərək IRF 3 fosforlaşmasını azaldır. Eyni zamanda UCHL1 zülalı NF-kB siqnal yolunun da basdırılmasına səbəb olur. HPV E6 zülalı ilə E6AP molekulunun qarşılıqlı təsiri pro-IL-1B istehsalını pozur; yəni yüksək riskli HPV tipləri əslində proiltihabi prosesləri basdırmağa çalışır.

HPV yoluxduğu epitel hüceyrələrini öldürmür və bədəndə aşkarlana bilən viremiya yaratmır; buna görə antigenin tanınması və təqdim edilməsi prosesi düzgün işləyə bilmir. HPV antigen təqdimatında iştirak edən müxtəlif molekullara təsir edərək immun sistemindən gizlənir. HPV-16 sistolik zülalları parçalayaraq antigen təqdimatını başladan proteasomları (PSM8 və PSM9) basdırır. Eyni zamanda daşıyıcı molekulların (TAP1 və TAP2) sintezini azaldır. Antigen təqdim edən hüceyrələri (APC) inhibə edir. Antigen təqdimatının ən vacib molekulu olan MHC-yə də təsir göstərir. MHC zülalının vəzifəsi adaptiv immun sisteminin üzvü T-limfositlərə antigen təqdim etməkdir. HPV16 E7 və E5 onkoproteinləri MHC-1 molekulunu Holci orqanelində saxlayaraq MHC-1-i bloklayır; şaperon zülalların yetişməsini pozaraq MHC-2 molekulunu da basdırır. Nəticədə T hüceyrələrinin yad antigenləri tanımaq qabiliyyəti azalır və HPV adaptiv sistemdən də gizlənir.

HPV-nin kapsid quruluşundakı L2 zülalı dendritik və Langerhans hüceyrələrinin normal fəaliyyətini pozur. Bu hüceyrələri bir növ bloklayaraq antigen təqdimatını da pozur.

T-hüceyrə aktivliyini dəyişdirir

HPV müxtəlif mexanizmlərlə T hüceyrələrini basdırmağa çalışır. Th1 hüceyrə cavabını Th2 humoral cavab istiqamətinə dəyişərək sitotoksik təsiri inhibə edir. Adaptiv immun sistemini aktivləşdirən və Th1/Th2 keçidində mühüm rol oynayan CD1d molekulunun ekspressiyasını da azaldır. HPV T və B limfositlərini apoptoza aparan CTLA-4 molekulunu və proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü mexanizmini də aktivləşdirir.