თავისა და კისრის კიბოს დროს იმუნოთერაპიის გავლენა სიცოცხლის ხანგრძლივობაზე: 4 ათასი პაციენტის კვლევა

თავისა და კისრის კიბო ჯანმრთელობის სერიოზული პრობლემაა, რომლის დიაგნოზსაც მთელ მსოფლიოში ყოველწლიურად 600 ათასზე მეტ ადამიანს უსვამენ. ეს კიბოები კიბოს ყველა შემთხვევის დაახლოებით 4%-ს შეადგენს და დიაგნოზის დასმისას პაციენტთა უმრავლესობას დაავადება შორსწასულ სტადიაში აქვს. მათ მიეკუთვნება პირის ღრუს, ცხვირ-ხახის, ხახისა და ხორხის კიბო. ადრეულ დიაგნოსტიკას სასიცოცხლო მნიშვნელობა აქვს: ადრეულად დიაგნოსტირებულ პაციენტებში 5-წლიანი გადარჩენის მაჩვენებელმა შეიძლება 90%-ს მიაღწიოს. თუმცა, ვინაიდან დიაგნოზის დასმისას პაციენტთა 60%-ში დაავადება შორსწასულ სტადიაშია, ეს მაჩვენებელი მნიშვნელოვნად მცირდება. რისკის გაზრდის უმნიშვნელოვანეს ფაქტორებს შორისაა თამბაქოსა და ალკოჰოლის მოხმარება, HPV ინფექცია და პირის ღრუს ცუდი ჰიგიენა. მამაკაცებში ამ კიბოების სიხშირე ქალებთან შედარებით სამჯერ მეტია.

იმუნოთერაპიებმა თავისა და კისრის კიბოს ბედი შეცვალა

იმუნოთერაპიები კვლავ გარდამტეხ როლს ასრულებს შორსწასული თავისა და კისრის კიბოს მკურნალობაში. კერძოდ, 2016 წელს FDA-ის (აშშ-ის სურსათისა და მედიკამენტების ადმინისტრაცია) მიერ დამტკიცებული pembrolizumab (Keytruda) და nivolumab (Opdivo) და სხვა იმუნური საკონტროლო წერტილების ინჰიბიტორების კლასის იმუნოთერაპიები პლატინაზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპიის შემდეგ დაავადების პროგრესირების მქონე მეტასტაზური ან მორეციდივე თავისა და კისრის ბრტყელუჯრედოვანი კიბოს პაციენტებისთვის იმედისმომცემი არჩევანი გახდა.

ეს მკურნალობები მოკლე დროში მეორე ხაზის სტანდარტულ მკურნალობად იქნა აღიარებული. ამის შემდეგ მკვლევრებმა და ონკოლოგებმა დაიწყეს იმის შესწავლა, შეიძლებოდა თუ არა იმუნოთერაპია ამ პაციენტთა ჯგუფისთვის პირველი ხაზის მკურნალობადაც ეფექტიანი ყოფილიყო. ამ კითხვებზე პასუხის მისაღებად ჩატარებულმა KEYNOTE-048 კვლევამ დაადასტურა, რომ იმუნოთერაპიები ამ პაციენტებისთვის პირველი ხაზის მკურნალობაშიც ძლიერი არჩევანია.

KEYNOTE-048 კვლევამ შესაძლებელი გახადა pembrolizumab-ის, ცალკე ან ქიმიოთერაპიასთან ერთად, მორეციდივე ან მეტასტაზური თავისა და კისრის კიბოს პაციენტებში პირველი ხაზის სტანდარტულ მკურნალობად გამოყენება.

ეს კვლევა, რომელმაც პირველი ხაზის მკურნალობაში იმუნოთერაპიის აქტივობა აჩვენა, შეიძლება შევადაროთ 2008 წელს NEJM-ში გამოქვეყნებულ კვლევას, რომელმაც მეტასტაზური ან მორეციდივე თავისა და კისრის კიბოს პაციენტებისთვის არსებული სტანდარტული მკურნალობა განსაზღვრა — EXTREME კვლევას . EXTREME კვლევამ პირველად აჩვენა პლატინის + 5FU-ის + ცეტუქსიმაბის  სამკომპონენტიანი სქემის უპირატესობა პლატინის + 5FU-ის  ორკომპონენტიან სქემასთან შედარებით და ამ პაციენტთა ჯგუფის სიცოცხლის მოსალოდნელი მედიანური ხანგრძლივობა 7 თვიდან დაახლოებით 10 თვემდე გაზარდა.

ახლა შევადაროთ ამ ორი კვლევის შედეგები, რომლებმაც შორსწასული თავისა და კისრის კიბოს მკურნალობის ისტორიაში გარდამტეხი როლი შეასრულა:

დღეს შორსწასული თავისა და კისრის ბრტყელუჯრედოვანი კიბოს პირველი ხაზის ყველაზე შესაფერისი მკურნალობებია შემდეგი:

• PD-L1 დადებითი პაციენტებისთვის pembrolizumab პლუს ქიმიოთერაპია,
• PD-L1 უარყოფითი პაციენტებისთვის ქიმიოთერაპია პლუს ცეტუქსიმაბი.

პასუხგაუცემელი კითხვები

თუმცა კლინიკურ კვლევებში ჩართვის მკაცრი კრიტერიუმებისა და სხვა ფაქტორების გამო გაჩნდა კითხვები, რამდენად შეიძლება ამ შედეგების გავრცელება თავისა და კისრის კიბოს პაციენტთა საერთო ჯგუფზე. ამიტომ დიდ მნიშვნელობას იძენს იმუნოთერაპიის ეფექტიანობისა და მკურნალობის შედეგების შეფასება რუტინულ კლინიკურ პრაქტიკაშიც. მცირე რეტროსპექტიული ანალიზები KEYNOTE-048 კვლევის მსგავს გადარჩენის შედეგებს აჩვენებს, თუმცა მორეციდივე/მეტასტაზური თავისა და კისრის ბრტყელუჯრედოვანი კიბოს დროს იმუნოთერაპიების გამოყენების საუკეთესო გზასთან დაკავშირებით კვლავ მნიშვნელოვანი უპასუხო კითხვებია.

KEYNOTE-048-მა და იმუნოთერაპიის სხვა პიონერულმა კვლევებმა ამ პაციენტთა ჯგუფში მკურნალობის მაქსიმალურ ხანგრძლივობად 2 წელი განსაზღვრა. თუმცა ჯერ უცნობია, რამდენ ხანს უნდა გაგრძელდეს იმუნოთერაპია მკურნალობაზე პასუხის მქონე პაციენტებში და მოაქვს თუ არა უფრო ხანგრძლივ ან განუსაზღვრელი ვადით იმუნოთერაპიას დამატებითი სარგებელი ან ზიანი. გაურკვეველი რჩება ისიც, რამდენად ეფექტიანია შესვენების შემდეგ იმუნოთერაპიის ხელახლა დაწყება (rechallenge).

4 ათასი პაციენტის კვლევა

JAMA Network Open -ში 2024 წლის 19 აგვისტოს გამოქვეყნებული კვლევა უფრო ფართოდ განიხილავს იმუნოთერაპიის გავლენას მორეციდივე ან მეტასტაზური თავისა და კისრის კიბოს მქონე პაციენტთა გადარჩენაზე. აშშ-ში პაციენტთა ჩანაწერების რეტროსპექტიულ ანალიზზე დაფუძნებული ეს კვლევა მოიცავს 4549 პაციენტს, რომლებმაც იმუნოთერაპია 2015-2023 წლებში მიიღეს.

კვლევაში შესწავლილი იყო:

• იმუნოთერაპიის გამოყენება პირველი ან მეორე ხაზის მკურნალობად,
• მკურნალობის შეწყვეტა 1 ან 2 წლის შემდეგ და
• მკურნალობის ხელახლა დაწყება.

კვლევის შედეგები

• საერთო გადარჩენის მედიანა:

  • იმუნოთერაპიის მიმღებ ყველა პაციენტში საერთო გადარჩენის მედიანა 10,9 თვე იყო.

• პირველი ხაზის და მეორე ხაზის მკურნალობის შედარება:

  • პირველი ხაზის მკურნალობის მიმღებ პაციენტებში გადარჩენის მედიანა 12,2 თვე იყო,
  • ხოლო მეორე ხაზის მკურნალობის მიმღებებში — 8,7 თვე.

• გადარჩენა HPV სტატუსის მიხედვით:

  • HPV დადებით პაციენტებში გადარჩენის მედიანა 16,6 თვე იყო,
  • ხოლო HPV უარყოფით პაციენტებში — 8,8 თვე.

• გადარჩენა ფუნქციური მდგომარეობის მიხედვით:

  • Eastern Cooperative Oncology Group-ის (ECOG) ფუნქციური მდგომარეობის მაჩვენებლის მიხედვით კარგი მდგომარეობის (0 ან 1) მქონე პაციენტებში გადარჩენის მედიანა 13,5 თვე იყო,
  • ხოლო ცუდი მდგომარეობის (≥ 2) მქონე პაციენტებში — 5,5 თვე.

• იმუნოთერაპიის გაგრძელება და შეწყვეტა:

  • პაციენტებში, რომლებმაც მკურნალობა 1 წლის შემდეგ შეწყვიტეს, გადარჩენის მედიანა 40,7 თვე იყო, ხოლო მკურნალობის გამგრძელებლებში — 57,7 თვე.
  • პაციენტებში, რომლებმაც მკურნალობა 2 წლის შემდეგ შეწყვიტეს, გადარჩენის შედეგები ჯერ განსაზღვრული არ არის.

• მკურნალობის ხელახლა დაწყება (Rechallenge):

  • პაციენტებში, რომლებმაც მკურნალობა დაუყოვნებლივ განაახლეს (სულ მცირე 60 დღის განმავლობაში არ იღებდნენ არანაირ სისტემურ მკურნალობას), გადარჩენის მედიანა 15,7 თვე იყო,
  • ხოლო მკურნალობის მოგვიანებით განმახლებლებში (რომლებმაც მანამდე სხვა ქიმიოთერაპია მიიღეს) — 9,9 თვე.

• საერთო დასკვნა:

  • კვლევამ აჩვენა, რომ მორეციდივე ან მეტასტაზური თავისა და კისრის ბრტყელუჯრედოვანი კიბოს მქონე პაციენტებში იმუნოთერაპიის საერთო გადარჩენის შედეგები ახლოსაა კლინიკურ კვლევებში მიღებულ შედეგებთან.
  • დაფიქსირდა, რომ ხანგრძლივი პასუხის მქონე პაციენტებში იმუნოთერაპიის შეწყვეტამ 1 ან 2 წლის შემდეგ შესაძლოა გადარჩენაზე უარყოფითად არ იმოქმედოს.
  • მკურნალობის ხელახლა დაწყებამ ზოგიერთ პაციენტს შეიძლება კლინიკური სარგებელი მოუტანოს.

კომენტარი

ეს კვლევა გამოირჩევა, როგორც ყველაზე დიდი სადამკვირვებლო ჯგუფი, რომელიც მოიცავს მორეციდივე ან მეტასტაზური თავისა და კისრის კიბოს გამო იმუნოთერაპიაზე დაფუძნებული მკურნალობის მიმღებ 4 ათასზე მეტ პაციენტს. შედეგები დიდწილად ემთხვევა კლინიკურ კვლევებში მიღებულ მონაცემებს. მაგალითად, პირველი ხაზის მკურნალობის ჯგუფში საერთო გადარჩენის მედიანა 12,2 თვე იყო, რაც ახლოსაა KEYNOTE-048 კვლევაში დაფიქსირებულ 12-13 თვესთან. ამასთან, მეორე და მესამე ხაზის მკურნალობაში საერთო გადარჩენის მედიანა დაახლოებით 9 თვე იყო, რაც ოდნავ მეტია CM1414 და KN040 კვლევებში ნაჩვენებ 7-8-თვიან მედიანურ გადარჩენაზე.

კვლევა აჩვენებს, რომ ხანგრძლივი პასუხის მქონე პაციენტებისთვის იმუნოთერაპიის ოპტიმალური ხანგრძლივობა კვლავ გაურკვეველია. კლინიკურ პრაქტიკაში იმუნოთერაპიის შეწყვეტა 2 წლის ბოლოს იშვიათია და პაციენტებში, რომლებმაც მკურნალობა ამ დროს შეწყვიტეს, გადარჩენის თვალსაზრისით მკაფიო უარყოფითი შედეგი არ დაფიქსირებულა. პირიქით, 2 წლის შემდეგ მკურნალობის შემწყვეტ პაციენტებში სიკვდილის დაბალი რისკი მიანიშნებს, რომ ეს პაციენტები, ჩვეულებრივ, დაავადების კეთილსაიმედო მიმდინარეობის მქონე შერჩეული ჯგუფია. ეს მიგნება მხარს უჭერს სხვა კვლევებს, რომლებიც აჩვენებს, რომ იმუნოთერაპიის განუსაზღვრელი ვადით გაგრძელება დამატებით უპირატესობას გადარჩენაში არ იძლევა. ამიტომ იმუნოთერაპიის შეწყვეტა 2 წლის ბოლოს უნდა განიხილებოდეს გონივრულ სტრატეგიად, რომელმაც გადარჩენაზე უარყოფითი გავლენის გარეშე შეიძლება შეამციროს ხანგრძლივი გვერდითი მოვლენები და მაღალი ფინანსური ხარჯები.

კვლევაში ასევე შეფასდა იმუნოთერაპიის ხელახლა დაწყების (rechallenge) გავლენა გადარჩენაზე. პაციენტებში, რომლებმაც შესვენების შემდეგ მკურნალობა ხელახლა დაიწყეს, გადარჩენის მედიანა 15,7 თვე იყო, ხოლო პაციენტებში, რომლებმაც მანამდე სხვა ქიმიოთერაპია მიიღეს — 9,9 თვე. ეს შედეგები აჩვენებს, რომ იმუნოთერაპიის ხელახლა დაწყებამ პაციენტთა გარკვეულ ჯგუფებს შეიძლება კლინიკური სარგებელი მოუტანოს. თუმცა დაუყოვნებლივ განახლების ჯგუფში პაციენტები შერჩეულ ჯგუფს წარმოადგენდნენ, ამიტომ ამ ორი ჯგუფის გადარჩენის შედეგების პირდაპირი შედარება არ უნდა მოხდეს.

საერთო ჯამში, ეს კვლევა მნიშვნელოვან მონაცემებს გვაწვდის მორეციდივე ან მეტასტაზური თავისა და კისრის კიბოს პაციენტებში იმუნოთერაპიის ოპტიმალური გამოყენების შესახებ და გვთავაზობს ღირებულ ინფორმაციას, რომელიც შეიძლება დაეხმაროს კლინიკური გადაწყვეტილებების მიღებას მკურნალობის ხანგრძლივობისა და მისი ხელახლა დაწყების საკითხებზე.

*

გარე შინაარსის სანახავად მართეთ პარამეტრები