Baş-Boyun Kanserinde İmmünoterapinin Yaşam Süresine Etkisi: 4 Bin Hastalık Çalışma

Baş ve boyun kanserleri, dünya genelinde her yıl 600 binden fazla kişiye tanı konan ciddi bir sağlık sorunudur. Bu kanserler, tüm kanser vakalarının yaklaşık %4'ünü oluşturur ve çoğu hasta tanı aldığında hastalık ileri evrede bulunmaktadır. Bu tür kanserler arasında ağız içi, geniz, yutak ve gırtlak kanserleri yer alır. Erken tanı, bu kanserlerde hayati önem taşır; zira erken tanı konulan hastaların 5 yıllık sağkalım oranı %90'a kadar çıkabilmektedir. Ancak hastaların %60'ı tanı aldığında hastalık ileri evrede olduğu için bu oran ciddi bir şekilde düşmektedir. Baş ve boyun kanserlerine yakalanma riskini artıran en önemli faktörler arasında sigara ve alkol kullanımı, HPV enfeksiyonu ve kötü ağız hijyeni bulunmaktadır. Erkeklerde, bu kanserlerin görülme oranı kadınlara kıyasla üç kat daha fazladır.

İmmünoterapiler, Baş-Boyun Kanserlerinin Kaderini Değiştirdi

İmmünoterapiler, ileri evre baş ve boyun kanserlerinin tedavisinde çığır açıcı bir rol üstlenmeye devam ediyor. Özellikle 2016 yılında FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) onayı alan pembrolizumab (Keytruda) ve nivolumab (Opdivo) gibi immün kontrol noktası inhibitörleri sınıfından immünoterapiler, platin-bazlı kemoterapi sonrası hastalığı ilerleyen metastatik veya tekrarlayan yassı hücreli baş-boyun kanserli hastalar için umut verici seçenekler haline geldi.

Bu tedaviler, kısa sürede standart ikinci basamak tedavi olarak kabul edilirken, araştırmacılar ve onkologlar, immünoterapinin bu hasta grubu için birinci basamak tedavi olarak da etkin olup olamayacağını sorgulamaya başladı. Bu sorulara yanıt aramak amacıyla gerçekleştirilen KEYNOTE-048 çalışması, immünoterapilerin bu hastalar için ilk basamak tedavide de güçlü bir seçenek olduğunu kanıtladı.

KEYNOTE-048 çalışması, pembrolizumabın tek başına ya da kemoterapi ile birlikte, tekrarlayan veya metastatik baş-boyun kanseri olan hastalar için standart ilk basamak tedavi olarak kullanılmasını sağladı.

Birinci basamakta immünoterapinin aktivitesini gösteren bu çalışma, 2008 yılında NEJM'de yayımlanan ve metastatik veya tekrarlayan baş boyun kanserli hastaların mevcut standart tedavisini tanımlayan EXTREME çalışması ile karşılaştırılabilir. EXTREME çalışması ilk olarak platin + 5FU + setüksimab üçlü rejiminin, platin + 5FU ikili rejimine üstün olduğunu gösteren bir çalışma idi ve bu grup hastaların ortanca yaşam beklentilerini 7 aydan 10 ay gibi bir süreye çıkarmıştı.

Şimdi, ileri evre baş-boyun kanserleri tarihinde köşetaşı niteliğindeki bu iki çalışmanın sonuçlarını karşılaştıracak olursak;

Günümüzde ileri evre yassı hücreli baş-boyun kanserlerinin en ideal birinci basamak tedavileri şu şekildedir:

• PD-L1 pozitif hastalar için pembrolizumab artı kemoterapi,
• PD-L1 negatif hastalar için kemoterapi artı setüksimab.

Cevaplanmamış Sorular

Ancak klinik denemelerdeki katı dahil edilme kriterleri ve diğer faktörler nedeniyle, bu sonuçların genel baş-boyun kanserli hasta grubuna ne kadar uygulanabilir olduğu konusunda bazı endişeler gündeme geldi. Bu nedenle, immünoterapi etkinliğinin ve tedavi sonuçlarının rutin klinik uygulamalarda da değerlendirilmesi büyük önem taşıyor. Küçük çaplı geçmişe dönük analizler, KEYNOTE-048 çalışması ile benzer sağkalım sonuçları gösterse de, tekrarlayan/metastatik yassı hücreli baş-boyun kanserlerinde immünoterapilerin kullanımının en uygun yolu konusunda hala yanıtlanmamış önemli sorular mevcut.

KEYNOTE-048 ve diğer öncü immünoterapi çalışmaları, bu hasta grubunda tedavi süresini en fazla 2 yıl olarak belirledi. Ancak, yanıt veren hastalar için immünoterapi süresinin ne kadar olması gerektiği ve daha uzun süreli veya süresiz immünoterapi tedavisinin hastalara ek fayda mı yoksa zarar mı getirdiği henüz bilinmiyor. Ayrıca, tedaviye ara verildikten sonra immünoterapiye yeniden başlanmasının (rechallenge) ne kadar etkili olduğu konusu da belirsizliğini koruyor.

4 Bin Hastalık Çalışma

JAMA Network Open dergisinde 19 Ağustos 2024'te yayımlanan bir çalışma, tekrarlayan veya metastatik baş-boyun kanseri olan hastalarda immünoterapi tedavisinin sağkalım üzerindeki etkilerini daha kapsamlı bir şekilde ele alıyor. ABD'deki hasta kayıtlarının geçmişe dönük analizine dayanan bu çalışma, 2015-2023 yılları arasında immünoterapi tedavisi gören 4.549 hastayı kapsıyor.

Çalışmada,

• immünoterapinin birinci veya ikinci basamak tedavi olarak kullanımı,
• tedavinin 1 veya 2 yıl sonra kesilmesi ve
• tedaviye yeniden başlanması gibi durumlar incelenmiştir.

Çalışmanın Sonuçları

• Ortanca Genel Sağkalım:

  • İmmünoterapi alan tüm hastalarda ortanca genel sağkalım süresi 10,9 ay olarak bulunmuştur.

• Birinci Basamak vs. İkinci Basamak Tedavi:

  • Birinci basamak tedavi alan hastalarda ortanca sağkalım 12,2 ay,
  • İkinci basamak tedavi alanlarda ise 8,7 ay olarak belirlenmiştir.

• HPV Durumuna Göre Sağkalım:

  • HPV pozitif hastalarda ortanca sağkalım 16,6 ay,
  • HPV negatif hastalarda ise 8,8 ay olarak saptanmıştır.

• Performans Durumuna Göre Sağkalım:

  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performans durumu iyi (0 veya 1) olan hastalarda ortanca sağkalım 13,5 ay,
  • Performans durumu kötü (≥ 2) olan hastalarda ise 5,5 ay olarak bulunmuştur.

• İmmünoterapi Tedavisinin Devamı ve Bırakılması:

  • Tedaviyi 1 yıl sonra bırakan hastalar için ortanca sağkalım 40,7 ay, tedaviye devam edenlerde ise 57,7 ay olarak saptanmıştır.
  • 2 yıl sonra tedaviyi bırakan hastalarda sağkalım sonuçları henüz belirlenememiştir.

• Tedaviye Yeniden Başlama (Rechallenge):

  • Tedaviye hemen yeniden başlayan (en az 60 gün süreyle tüm sistemik tedavilerden uzak kalan) hastalarda ortanca sağkalım süresi 15,7 ay,
  • Gecikmeli olarak tedaviye yeniden başlayan (öncesinde başka bir kemoterapi tedavisi gören) hastalarda ise 9,9 ay olarak bulunmuştur.

• Genel Sonuç:

  • Çalışma, tekrarlayan veya metastatik yassı hücreli baş-boyun kanserli hastalarda immünoterapinin genel sağkalım sonuçlarının, klinik denemelerde elde edilen sonuçlarla yakından örtüştüğünü göstermiştir.
  • Uzun vadeli yanıt veren hastalarda immünoterapi tedavisinin 1 veya 2 yıl sonra kesilmesi, sağkalımı olumsuz etkilemeyebileceği gözlemlenmiştir.
  • Tedaviye yeniden başlanması, bazı hastalar için klinik fayda sağlayabilir.

Yorum

Bu çalışma, tekrarlayan veya metastatik baş ve boyun kanseri tedavisinde immünoterapi bazlı tedavi gören 4 binden fazla hastayı içeren en geniş gözlemsel grup olarak dikkat çekmektedir. Bulgular, klinik denemelerde elde edilen sonuçlarla büyük ölçüde örtüşmektedir. Örneğin, birinci basamak tedavi grubunda ortanca genel sağkalım süresi 12,2 ay olarak bulunmuş olup, bu süre KEYNOTE-048 çalışmasındaki 12-13 ay aralığına yakındır. Ayrıca, ikinci ve üçüncü basamak tedavide ortanca genel sağkalım süresi yaklaşık 9 ay olarak saptanmış olup, bu süre CM1414 ve KN040 çalışmalarında görülen 7-8 aylık ortanca sağkalım süresinden biraz daha yüksektir.

Çalışma, uzun vadeli yanıt veren hastalar için immünoterapinin optimal süresinin hala net olmadığını ortaya koymaktadır. Klinik pratikte, 2 yıl sonunda immünoterapinin tedavisinin kesilmesi nadir görülmekte olup, tedaviyi bu sürede bırakan hastaların sağkalımında belirgin bir olumsuzluk gözlemlenmemiştir. Aksine, 2 yıl sonra tedaviyi kesen hastalarda yaşam kaybı riskinin düşük olması, bu hastaların genellikle iyi hastalık gidişatına sahip seçilmiş bir grup olduğunu düşündürmektedir. Bu bulgu, immünoterapinin süresiz olarak devam ettirilmesinin ek bir sağkalım avantajı sağlamadığını gösteren diğer çalışmaları destekler niteliktedir. Bu nedenle, 2 yıl sonunda immünoterapinin durdurulması, sağkalımı olumsuz etkilemeden, uzun vadeli yan etkileri ve yüksek finansal maliyetleri azaltabilecek makul bir strateji olarak değerlendirilmelidir.

Ayrıca, çalışmada immünoterapinin yeniden başlatılmasının (rechallenge) sağkalım üzerindeki etkileri de incelenmiştir. Tedaviye ara verildikten sonra yeniden başlanan hastalarda ortanca sağkalım süresi 15,7 ay, öncesinde başka bir kemoterapi tedavisi gören hastalarda ise 9,9 ay olarak bulunmuştur. Bu sonuçlar, immünoterapi tedavisinin yeniden başlatılmasının belirli hasta gruplarında klinik fayda sağlayabileceğini göstermektedir. Ancak, tedaviye hemen yeniden başlanan gruptaki hastaların seçilmiş bir grup olması nedeniyle, bu iki gruptaki sağkalım sonuçları doğrudan karşılaştırılmamalıdır.

Genel olarak, bu çalışma, tekrarlayan veya metastatik baş ve boyun kanseri hastalarında immünoterapinin optimal kullanımına dair önemli bulgular sunmakta ve tedavi süresi, yeniden başlama gibi konularda klinik kararları yönlendirebilecek değerli bilgiler sağlamaktadır.

*