Mavi akrep zehri nedir? Kanser tedavisinde yeri var mıdır?
Mavi akrep zehri nedir?
Akrepler, kuyruklarında avlarını felç etmek ve kendilerini korumak için kullandıkları zehirli bir iğne taşırlar. Zehrin içeriği akrep türünü göre değişiklik göstermekte birlikte, Dünya çapında 1500’den fazla akrep türünün yalnızca küçük bir kısmı insanlar için ölümcül nitelik taşımaktadır. Yüzyıllardır akreplerin tıbbi özellikleri olduğuna inanılmış ve akrepler birçok halk tıbbında çeşitli amaçlarla kullanılmıştır. Özellikle Geleneksel Çin Tıbbı’nda ağrı, spazmlar ve nöbetlerin tedavisinde sıkça kullanılmıştır. Akrepler son yıllarda ise, anti-kanser özellikleri olduğu iddia edilen zehirleriyle ön plana çıkmaktadır. Özellikle Escozine, Escozul, Vidatox piyasa isimleriyle pazarlanan mavi akrep zehri, anti-kanser etkiler açısından en popüler olanıdır.
Escozine, Escozul, Vidatox ticari isimleriyle Küba’da üretilip pazarlanmaya başlanan mavi akrep zehrinin anti-kanser, anti-inflamatuar, analjezik birçok özelliğinden bahsedilmektedir. Ancak üretici firmalar, hakemli dergilerde bu iddialarını kanıtlayan hiçbir çalışma yayımlamamıştır. Nitekim Küba’da hükümet, 2009 yılında verilerin yetersiz olması nedeniyle Escozine/Escozul kullanımını resmen reddetmiştir. Bu zamandan sonra firma üreticileri ürünün, zehrin defalarca kez seyretilmesiyle elde edilen versiyonu olan Vidatox ismiyle ürünü dünya çapında pazarlamaya başlamıştır. Vidatox adlı ürünün 20 damlalık (30 ml) bir kutusu 150-250 tl civarında satılmaktadır. Bu da umut tacirliğinin ne derece bir hacme sahip olduğunu ortaya koymaktadır.
2016 yılında, Küba’da bulunan T. C. Havana Büyükelçiliği’nden yapılan duyuruda; Vidatox adlı ürünü, tedavi amaçlı Kübalı onkologların dahi hastalarında kullanmadığı bildirilmiş ve bu ürünü almayı düşünen T. C. vatandaşları uyarılmıştır. Önde gelen onkoloji kuruluşlarından Memorial Sloan Kettering Kanser Merkezi de akrep zehrinin herhangi bir kullanımına ilişkin kanıt olmadığı konusunda uyarmaktadır. Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) ise, bu ürünleri değerlendirmeye dahi almamıştır.
.
.
Hangi durumlar için kullanılır?
Birtakım laboratuvar ve hayvan çalışmaları doğrultusunda; akrep zehrinin ağrı kesici ve bağışıklık sistemini güçlendirici etkilerinin olduğu, kanseri ve kanser tedavilerine bağlı yan etkileri tedavi ettiği iddia edilmektedir. Ancak bu iddiaların hiçbiri klinik çalışmalarla doğrulanmamıştır.
Yine laboratuvar çalışmalarıyla; akrep zehrinin bakteri, virüs, mantarlara karşı birtakım antimikrobiyal peptidler içerdiği, ayrıca sıtma mikrobuna karşı etkili olduğu bildirilmiştir.
.
.
Etki mekanizması nasıldır?
Farklı akrep zehri türlerinde çok sayıda farklı bileşenin olması ve bunların her birinin farklı özellikler taşıması, akrep zehrinin etki mekanizmasının anlaşılmasını güç kılmaktadır. Çoğu akrep zehri bileşeninin hücre zarında bulunan iyon kanalları üzerinden etki ettiği bilinmektedir. Bunun yanında yapısında disülfit köprüsü içeren bileşenlerin genellikle sinir sistemine karşı toksik etkilerden sorumlu olduğu gösterilmiştir. Akrep zehrinde bulunan bazı proteinlerin kanserli hücrelerde, hücre ölümünü tetikleyen bcl-2 ve FAS ligandına bağlandığı belirlenmiştir. Yapılan bir laboratuvar çalışmasında akrep zehrinin; kanserli hücre serilerinde hücre döngüsünü G0-G1 aşamasında durdurduğu görülmüştür. Bir başka laboratuvar çalışmasında ise, tümör baskılayıcı genleri tetikleyerek etki gösterdiği bildirilmiştir. Yine laboratuvar çalışmalarına dayanarak; akrep zehrinin ağrı kesici özelliği endojen opioid sistemini aktive etmesine bağlanmıştır. Fakat bu laboratuvar çalışmaları sonraki klinik çalışmalarla desteklenememiştir.
.
.
Akrep zehrinin kanserdeki etkilerine yönelik yapılan çalışmaların sonuçları nelerdir?
Bilimsel literatürde akrep zehrinin anti-kanser özelliklerine ilişkin çok sayıda laboratuvar çalışması olmasına karşın, insanlar üzerinde yapılan klinik çalışmalar ve vaka sunumları mevcut değildir.
2010, 2011, 2014 yıllarında yayımlanan üç ayrı laboratuvar çalışmasında; akrep zehrinin meme kanserli hücre serilerinde apoptozu tetiklediği gözlenmiştir. 2016 yılında yayımlanan, meme kanserli ve mide kanserli hücre serileriyle yapılan laboratuvar araştırmalarından oluşan iki ayrı derleme çalışmasında da; akrep zehrinin anti-kanser etkilerinin olabileceği belirtilmiştir. Yine bir başka laboratuvar çalışmasında ise; insan lösemili hücre serilerinde, hücrelerin çoğalmasını engellediği belirtilmiştir. Yine ağız kanserli, kalınbağırsak kanserli, prostat kanserli ve akciğer kanserli hücre serilerinde yapılan çalışmalarda da benzer bulgular elde edilmiştir.
2016 yılında fareler üzerinde yapılan bir çalışmada; cilt kanseri gelişimini tetikleyen bir madde verilen farelerin bir kısmına akrep zehri verilmiş ve bu farelerde tümör gelişiminin daha az olduğu görülmüştür. 2016 yılında yayımlanan bir başka laboratuvar çalışmasında ise; akrep zehri, insan ağız kanserli hücre serilerinde programlı hücre ölümünü (apoptoz) tetiklerken, normal ağız epitel hücrelerinde tetiklememiştir.
Beyin tümörü hücreleriyle yapılan laboratuvar çalışmalarında; akrep zehrinde bulunan klorotoksin isimli peptid ile birtakım ümit vaat eden sonuçlar elde edilmiştir. Bu maddenin kemoterapi ilaçlarının kanser hücresine girişini kolaylaştırdığına, doğrudan hastalık alanlarına tedavi edici seviyelerde radyoterapi uygulanabilmesini kolaylaştıran özellikler taşıdığına dair bulgular elde edilmiştir. Yapılan bir laboratuvar çalışmasında; klorotoksin bileşeninden üretilen bir füzyon proteininin, pankreas kanseri hücrelerinin yayılmasını kolaylaştıran matriks metalloproteinaz-2 enziminin salınımı engellediği gösterilmiştir. Hayvan modelleri üzerinde yapılan bir başka laboratuvar çalışmasında da; klorotoksinin kanser hücrelerinin yayılmasında önemli bir faktör olan anjiogenezi (yeni damar oluşumu) engelleyici etkisinin olduğu bildirilmiştir. Ancak bu bulguların hepsi laboratuvar çalışması düzeyinde olduğundan değeri düşüktür ve net konuşmak için yetersizdir. Yine de akrep zehrinin içerisinde bulunan klorotoksinin, gelecekte kanser ilaçlarında kullanılabilecek aktif bir bileşen adayı olabilmesi olasıdır. Bunun yanında klorotoksin, bir tümör boyası olarak da denenmektedir. Yakın gelecekte akrep zehrinden elde edilen bu boyanın; en hassas cerrahi alanlardan olan beyin cerrahisinde, tümörün işaretlenerek çıkarılmasını kolaylaştırabileceği düşünülmektedir. 2010 yılında yayımlanan bir laboratuvar çalışmasında; klorotoksinin beyin kanserinde kullanılabilecek iyi bir nanopartikül taşıyıcı olabileceği, bu şekilde hem iyi bir görüntüleme sağlanabileceği hem de RNA üzerinden etkili tedavi ajanlarının kanser hücrelerine daha iyi ulaştırılabileceği belirtilmiştir. 2016 yılında yayımlanan bir derleme çalışmasında da klorotoksinin; nöroektodermal kökenli kanserlerde (beyin kanseri, melanom cilt kanseri gibi) tümör hücrelerine spesifik olarak bağlanabildiği ve bu şekilde hem görüntülemede hem de kanser hücrelerine ulaşan kemoterapi ilacı miktarının artırılmasında kullanılabileceği belirtilmiştir.
Daha önce de pek çok kez belirttiğimiz gibi laboratuvar çalışmaları bir ürünün/maddenin etkinliğine delil olabilecek, kullanımına dayanak sağlayabilecek güçte çalışmalar değildir. Nitekim bir maddenin laboratuvar ortamında bir hücreyi öldürmesi, diğer hücrelere zarar vermeden insan vücudunda da aynı etkiyi yapacağı anlamına gelmez. Aksine laboratuvarda kanser hücresini öldüren belki binlerce maddeden yalnızca birkaçı insan vücudunda da aynı etkiyi yaratabilmektedir. Nasıl ki; laboratuvarda kanser hücresine çamaşır suyu döküldüğünde o hücrenin ölmesi, çamaşır suyu içildiğinde kanserin tedavi olacağı anlamına gelmiyorsa bu ürünlerin laboratuvarda yarattığı etkilere de bu şüpheyle bakmak gerekir.
.
.
Akrep zehri güvenli bir madde midir?
İlaç olarak pazarlanan seyreltilmiş akrep zehri klinik çalışmalarla henüz insanlar üzerinde denenmediğinden, zehrin yan etkileri bilinmemektedir. Dolayısıyla bu; ürünün olumsuz bir etki yaratıp yaratmadığı, mevcut tedaviyi olumsuz etkileyip etkilemediği, kullanılan ilaçlarla etkileşime girip girmediğinin bilinmemesi anlamına gelmektedir. Öte yandan normal akrep zehrinin sinir sistemine karşı toksik (nörotoksik) etkileri bilinmektedir.
Bazı laboratuvar çalışmalarında; akrep zehrinin Fosfolipaz A2 enzimi içerdiğinden pıhtılaşma sistemini etkileyebileceği ve bu şekilde pıhtılaşma üzerine etkili ilaçlarla etkileşebileceği bildirilmiştir.
.
.
Peki o zaman ne yapmak gerekir?
Sonuç olarak; bilimsel literatürde akrep zehrinin başta kanser olmak üzere sağlık problemlerinin herhangi birinde kullanıma ilişkin güvenilir hiçbir kanıt mevcut değildir ve alternatif tıp uygulamaları kapsamında değerlendirilir. Bazı akrep türlerinden elde edilen zehrin, laboratuvar çalışmalarında birtakım anti-kanser etkileri gözlense de klinik çalışmalarla bu zehrin insanlar üzerindeki etkileri ortaya konulmamıştır. Öyle ki; literatürde Akrep zehriyle iyileştiği bildirilen, hakemli dergilerde yayımlanmış tek bir vaka dahi mevcut değildir. Belki önümüzdeki yıllarda akrep zehrinin bileşenleri izole edilebilir ve aktif bileşen olarak ilaçların içerisinde yer alabilir. Ancak şu anki bilgilerle anti-kanser etkileri olduğu düşünülerek akrep zehrine başvurmak makul değildir. Şu anki bilgilerle akrep zehri bir ilaç, bir şifa değil; halen bir zehirdir.
1. de la Osa J. Cuba releases cautionary article about Escozul cancer treatment from Cuba. Havana Journal. 2009. Available at:
http://havanajournal.com. (Accessed March 12, 2017)
2. Zargan J, Umar S, Sajad M, et al. Scorpion venom (Odontobuthus doriae) induces apoptosis by depolarization of mitochondria and reduces S-phase population in human breast cancer cells (MCF-7). Toxicol In Vitro. 2011; 25:1748-1756.
3. de Roodt AR, Garcia SI, Salomon OD, et al. Epidemiological and clinical aspects of scorpionism by Tityus trivittatus in Argentina. Toxicon. 2003; 41:971-977.
4. Dabo A, Golou G, Traore MS, et al. Scorpion envenoming in the north of Mali (West Africa): epidemiological, clinical and therapeutic aspects. Toxicon. 2011; 58:154-158.
5. Zhao R, Weng CC, Feng Q, et al. Anticonvulsant activity of BmK AS, a sodium channel site 4-specific modulator. Epilepsy Behav. 2011; 20:267-276.
6. Gao B, Sherman P, Luo L, et al. Structural and functional characterization of two genetically related meucin peptides highlights evolutionary divergence and convergence in antimicrobial peptides.FASEB J. 2009; 23:1230-1245.
7. Gao B, Xu J, Rodriguez Mdel C, et al. Characterization of two linear cationic antimalarial peptides in the scorpion Mesobuthus eupeus. Biochimie. 2010; 92:350-359.
8. Martin-Eauclaire MF, Abbas N, Sauze N, et al. Involvement of endogenous opioid system in scorpion toxin-induced antinociception in mice. Neurosci Lett. 2010; 482:45-50.
9. D’Suze G, Rosales A, Salazar V, et al. Apoptogenic peptides from Tityus discrepans scorpion venom acting against the SKBR3 breast cancer cell line. Toxicon. 2010; 56:1497-1505.
10. Mamelak AN, Rosenfeld S, Bucholz R, et al. Phase I single-dose study of intracavitary-administered iodine-131-TM-601 in adults with recurrent high-grade glioma. J Clin Oncol. Aug 1 2006; 24:3644-3650.
11. Xiang Y, Liang L, Wang X, et al. Chloride channel-mediated brain glioma targeting of chlorotoxin-modified doxorubicine-loaded liposomes. J Control Release. 2011; 152:402-410.
12. Veiseh M, Gabikian P, Bahrami SB, et al. Tumor paint: a chlorotoxin:Cy5.5 bioconjugate for intraoperative visualization of cancer foci. Cancer Res. 2007 ;67:6882-6888.
13. Akcan M, Stroud MR, Hansen SJ, et al. Chemical re-engineering of chlorotoxin improves bioconjugation properties for tumor imaging and targeted therapy. J Med Chem. 2011; 54:782-787.
14. El-Ghlban S, Kasai T, Shigehiro T, et al. Chlorotoxin-Fc fusion inhibits release of MMP-2 from pancreatic cancer cells. Biomed Res Int. 2014; 2014:152659.
15. Almaaytah A, Albalas Q. Scorpion venom peptides with no disulfide bridges: a review. Peptides. 2014; 51:35-45.
16. García-Gómez BI, Coronas FI, Restano-Cassulini R, Rodríguez RR, Possani LD. Biochemical and molecular characterization of the venom from the Cuban scorpion Rhopalurusjunceus. Toxicon. 2011; 58:18-27.
17. Li W, Li Y, Zhao Y, et al. Inhibition effects of scorpion venom extracts (Buthus matensii Karsch) on the growth of human breast cancer MCF-7 cells. Afr J Tradit Complement Altern Med. 2014; 11:105-110.
18. Gao F, Li H, Chen YD, et al. Upregulation of PTEN involved in scorpion venom-induced apoptosis in a lymphoma cell line. Leuk Lymphoma. 2009; 50:633-641.
19. Jacoby DB, Dyskin E, Yalcin M, et al. Potent pleiotropic anti-angiogenic effects of TM601, a synthetic chlorotoxin peptide. Anticancer Res. Jan 2010; 30:39-46.
20. Memorial sloan kettering cancer center, Integrative Medicine, About Herbs, Botanicals & Other Products, Scorpion Venom. Available at:
https://www.mskcc.org/cancer-care/integrative-medicine/herbs/scorpion-venom (Accessed March 12, 2017)
21. Ojeda PG, Wang CK, Craik DJ. Chlorotoxin: Structure, activity, and potential uses in cancer therapy. Biopolymers. 2016; 106:25-36.
22. Republic of Turkey Havana Embassy, Embassy Notice / 26.09.2016. Available at:
http://havana.be.mfa.gov.tr/images/localCache/12/2033baad-7303-43bb-a03d-320941e56c67.docx (Accessed March 12, 2017)
23. Al Asmari AK, Khan AQ. Investigation of in vivo potential of scorpion venom against skin tumorigenesis in mice via targeting markers associated with cancer development. Drug Des Devel Ther. 2016; 10:3387-3397.
24. Al-Asmari AK, Islam M, Al-Zahrani AM. In vitro analysis of the anticancer properties of scorpion venom in colorectal and breast cancer cell lines. Oncol Lett. 2016; 11:1256-1262.
25. Tong-ngam P, Roytrakul S, Sritanaudomchai H. BmKn-2 scorpion venom peptide for killing oral cancer cells by apoptosis. Asian Pac J Cancer Prev. 2015; 16:2807-11.
26. Al-Asmari AK, Riyasdeen A, Abbasmanthiri R, Arshaduddin M, Al-Harthi FA. Scorpion (Androctonus bicolor) venom exhibits cytotoxicity and induces cell cycle arrest and apoptosis in breast and colorectal cancer cell lines. Indian J Pharmacol. 2016; 48:537-543.
27. Zhang YY, Wu LC, Wang ZP, Wang ZX, Jia Q, Jiang GS, Zhang WD. Anti-proliferation Effect of Polypeptide Extracted from Scorpion Venom on Human Prostate Cancer Cells in vitro. J Clin Med Res. 2009; 1:24-31.
28. Sarfo-Poku C, Eshun O, Lee KH. Medical application of scorpion venom to breast cancer: A mini-review. Toxicon. 2016; 122:109-112.
29. Zhang XY, Zhang PY. Scorpion venoms in gastric cancer. Oncol Lett. 2016; 12:3683-3686.
30. Béchohra L, Laraba-Djebari F, Hammoudi-Triki D. Cytotoxic activity of Androctonus australis hector venom and its toxic fractions on human lung cancer cell line. J Venom Anim Toxins Incl Trop Dis. 2016; 22:29.
31. Veiseh O, Kievit FM, Fang C, Mu N, Jana S, Leung MC, Mok H, Ellenbogen RG, Park JO, Zhang M. Chlorotoxin bound magnetic nanovector tailored for cancer cell targeting, imaging, and siRNA delivery. Biomaterials. 2010; 31:8032-42.
32. Satitmanwiwat S, Changsangfa C, Khanuengthong A, Promthep K et al. The scorpion venom peptide BmKn2 induces apoptosis in cancerous but not in normal human oral cells. Biomed Pharmacother. 2016; 84:1042-1050.